La microcefalia por Zika no es visible en etapas tempranas del embarazo

La microcefalia en los fetos de madres infectadas con el virus de Zika es indetectable en las imágenes prenatales en las primeras etapas del embarazo, según ha demostrado un estudio.^[1]

En una serie de casos de embarazos afectados por el virus de Zika, la mediana de tiempo entre el inicio de los síntomas de la infección y la evidencia de microcefalia en imágenes craneales y cerebrales seriadas fue de 18 semanas. El diagnóstico más temprano ocurrió a las 24 semanas de gestación, informaron el Dr. Miguel Parra-Saavedra, PhD, director de medicina materno-fetal de la Clínica Cedifetal en Barranquilla, Colombia, y sus colaboradores, en un artículo publicado el 6 de junio en Obstetrics & Gynecology.

El análisis "informa la comprensión de la historia natural de la infección perinatal por el virus de Zika, y advierte contra el hecho de tranquilizar falsamente a las pacientes que tienen resultados ecográficos normales, que se encuentran a meses de la presunta infección materna", escriben los autores.

Los investigadores revisaron los resultados de los estudios de laboratorio y de imagen de 17 mujeres con infección por virus de Zika que recibieron tratamiento en una de las dos clínicas privadas de referencia perinatal en Colombia entre diciembre de 2015 y septiembre de 2016. El estudio incluyó en el análisis a mujeres en quienes se detectó ARN del virus de Zika por reacción en cadena de la polimerasa en las secreciones (materno o fetal), así como a aquellas en las que los hallazgos de la ecografía fetal o resonancia magnética eran consistentes con el síndrome congénito de Zika.

De las 17 mujeres, 14 presentaron síntomas de la enfermedad por virus de Zika, y la mediana de edad gestacional en la que se presentaron los síntomas fue de 10 semanas. En las 3 mujeres restantes, las muestras de líquido amniótico fueron positivas para Zika en las 20, 28 y 33 semanas de gestación, respectivamente.

La ecografía seriada mostró microcefalia (definida como un perímetro cefálico menor a 3 desviaciones estándar por debajo de la media) en 15 de los 17 lactantes a las 28 semanas (mediana de edad gestacional).

Tres de los neonatos mostraron signos tempranos del síndrome congénito de Zika antes del diagnóstico de microcefalia, incluyendo pie equinovaro (talipes equinovarus) en 1 caso, y ventriculomegalia en los otros 2 casos.

Se contó con los resultados ecográficos de 13 de las pacientes con antecedente de síntomas de infección por virus de Zika durante el primer trimestre, los reportes a las 20 y 24 semanas de gestación no fueron positivos para microcefalia, aunque las siguientes ecografías en la serie sí lo fueron, escriben los autores.

Como parte del protocolo en estudio se ofreció realizar resonancia magnética (RM) fetal, que fue aceptada por 16 pacientes. La mediana de edad gestacional fue de 32,3 semanas (rango: 21-38 semanas de gestación), "la resonancia magnética confirmó los hallazgos ecográficos y proporcionó información adicional incluyendo 9 casos con involucro del cuerpo calloso", indican los autores. Además, se observó evidencia de polimicrogiria en 6 casos.

Una evaluación de los datos de los nacimientos mostró que la mediana de edad gestacional al nacer fue de 38 semanas, con 6 de los recién nacidos con peso por debajo del percentil 10 en base a los estándares del Siglo XXI de la International Fetal and Newborn Growth Consortium. Además, 15 de los neonatos diagnosticados prenatalmente con microcefalia tenían una perímetro occipital que medía menos del percentil 3 al nacer, manifestaron los investigadores.

En un neonato, sin diagnóstico perinatal de síndrome congénito de Zika, su perímetro cefálico al nacimiento se reportó por encima de la media para la edad y el género. Sin embargo, se identificó síndrome congénito de Zika por disgenesia del vermis cerebeloso, y a los 30 días del nacimiento su perímetro cefálico se reportó como de 1 desviación estándar por debajo de la media.

"Esta serie de casos proporciona información única sobre la trayectoria del perímetro cefálico en fetos después de la infección materna confirmada por laboratorio del virus de Zika para los recién nacidos diagnosticados con síndrome de Zika congénito. Los hallazgos son relevantes para los especialistas en medicina materno-fetal que están tratando con mujeres embarazadas con infección por el virus de Zika", señalan los investigadores.

Los autores concluyen que la brecha de tiempo entre los primeros síntomas de la infección materna por Zika, y las pruebas de imagen que muestran microcefalia y otros signos del síndrome congénito de Zika observados en esta serie de casos, confirman la importancia de la vigilancia continua de las mujeres embarazadas con exámenes de neuroimagen seriados y detallados.

Esta investigación fue apoyada por el Instituto Nacional de Salud de Colombia y los Centers for Disease Control and Prevention. Los autores han declarado no tener ningún conflicto de interés económico pertinente

El cerebro y el estress

Visión de conjunto

El cerebro es el órgano central de la respuesta al estrés y es vulnerable pero resiliente; se comunica recíprocamente en un diálogo cruzado con el resto del cuerpo. Este artículo explica los conceptos de alostasis y de carga alostática y cómo afectan epigenéticamente los procesos neurales y sistémicos a lo largo del curso de la vida.

Los conceptos revelan cómo el cerebro y el cuerpo se influyen mutuamente durante el curso de los trastornos psiquiátricos y de sus frecuentes multimorbilidades, un aspecto que requiere de mayor reconocimiento en la matriz de los criterios de investigación dominantes.

Las experiencias estresantes pueden precipitar trastornos como la esquizofrenia, la enfermedad bipolar, la ansiedad y depresión mayor. El cerebro percibe y determina lo que es amenazador así como el comportamiento y respuestas fisiológicas frente al estresor, que no sólo se utilizan para la adaptación ("alostasis") sino también contribuyen a la fisiopatología ("carga alostática / sobrecarga ") cuando esas respuestas son sobreutilizadas y disreguladas.

Los comportamientos promotores de la salud son un componente esencial para una alostasis exitosa junto con un sueño y función circadiana normales y una función energética eficiente. Los comportamientos deletéreos para la salud contribuyen a una sobrecarga alostática.

La alostasis se refiere a la estrategia de adaptación y supervivencia que promueve múltiples procesos sistémicos y neurales que se activan por experiencias nuevas y potencialmente amenazadoras. Por mediadores, nos referimos no sólo al cortisol y a la adrenalina, sino también al sistema nervioso parasimpático, a las citoquinas pro y anti-inflamatorias y a las hormonas con acciones metabólicas. Por otra parte, el cerebro utiliza la interacción de mediadores para alterar los circuitos y las funciones neuronales^3,5.

La carga y sobrecarga alostática representan los grados de un efecto acumulativo en el cuerpo y el cerebro, son términos que reconocen que los mismos mediadores, cuando son excesivamente utilizados y desregulados entre sí (por ejemplo, demasiado o muy poco cortisol o inflamación, o insuficiente tono parasimpático o resistencia a la insulina), causa una fisiopatología, en especial si se sostiene en el tiempo¹. Esto representa estados alostáticos de disregulación de la actividad en el cerebro y el cuerpo que pueden ocurrir en el desarrollo de enfermedades psiquiátricas y conducir a la sobrecarga alostática.

No es posible “volver el reloj hacia atrás” después de una experiencia estresante y es más apropiado hablar de “resiliencia” o de “recuperación” que de “reversión”

Los mecanismos cerebrales de plasticidad alostática y las influencias hormonales proporcionan a los cerebros adultos, así como a los cerebros en desarrollo, una notable capacidad de adaptación a través de la plasticidad estructural y funcional en respuesta al estrés y otras experiencias, incluyendo el reemplazo neuronal, la remodelación dendrítica y el turnover o remplazo de sinapsis.

Los cambios en la arquitectura neural influencian no solo el comportamiento sino también la fisiología sistémica que se retroalimenta con el cerebro de manera epigenética⁵. Estos cambios epigenéticos se refieren a la regulación de la expresión de genes mediante la vía de procesos moleculares que promueven cambios post-traslacionales de histonas, metilación de bases del ADN, acciones de regulación de la transcripción del ARN mediante separación y edición.  Los elementos transponibles representan hasta el 40% del genoma humano y desempeñan un papel importante en la regulación del estrés y el envejecimiento del cerebro humano ^3-5.

Por lo tanto no es posible “volver el reloj hacia atrás” después de una experiencia estresante y es más apropiado hablar de “resiliencia” o de “recuperación” que de “reversión”, las cosas no serán como eran antes. Sin embargo las alteraciones en la estructura y función neuronal pueden parecer como que presentan “reversión” pero ya no serán las mismas que antes.

El stress agudo y crónico puede causar un disbalance en los circuitos neuronales que intervienen en la cognición, toma de decisiones, ansiedad, humor con un incremento o una disminución de su expresión en la conducta. Este disbalanace afecta la fisiología sistémica neuroendócrina, autonómica, inmune y metabólica a través de distintos mediadores1 3.

En el corto plazo, ya sea por un incremento del miedo, la vigilancia o la ansiedad en un ambiente amenazante, estos cambios pueden resultar adaptativos. No obstante, si la situación amenazante se supera pero el estado conductual y de los circuitos neurales persisten “atascados”, esa maladaptación requiere de una intervención combinada de fármacos y terapias conductuales para “desatascarlas”, como en los casos del trastorno crónico de ansiedad, o el trastorno depresivo mayor ^{1 3 5}.

La plasticidad estructural y funcional alostática es particularmente evidente en el hipocampo, una estructura clave para la memoria espacial y episódica y la regulación del humor en la que se han reconocido los tres tipos de plasticidad estructural mediante investigaciones con metodologías que emplearon abordaje morfológico, molecular, farmacológico, electrofisiológico y conductual.

El hipocampo fue la primera estructura cerebral por fuera del hipotálamo en la que se encontraron receptores de hormonas sexuales y del stress y constituyó la puerta de entrada para el estudio de la sensibilidad hormonal del resto del cerebro³.

La amígdala, que es mediadora del miedo, la ansiedad y la agresión con la corteza prefrontal, importante para la memoria de trabajo, las funciones ejecutivas y la regulación celular, también muestra plasticidad estructural. Las neuronas basolaterales de la amígdala expanden sus dendritas en el stress crónico⁵, mientras que las neuronas de la región prefrontal media y las del hipocampo muestran contracción de las dendritas durante la misma experiencia estresante⁷.

Los aminoácidos excitatorios y el factor neurotrófico derivado del cerebro son mediadores de la plasticidad alostática a través de los endocanabinoides, el factor liberador de corticotrofina, noradrenalina, serotonina y otros mediadores celulares y procesos ^{3 5}. Estos mediadores proveen el fundamento para desarrollar tratamientos más efectivos y que produzcan un alivio más rápido de la depresión y un enlentecimiento de la demencia ^{2 3 4 5}.

Los disruptores de los ritmos circadianos afectan tanto al cerebro como a la fisiología sistémica conduciendo al acortamiento de las neuronas prefrontales, a la rigidez cognitiva así como a la resistencia a la insulina y a la leptina¹. Las alteraciones del sueño deterioran en equilibrio simpático / parasimpático, incrementan la inflamación sistémica y la regulación de la glucosa ^{1 3 7}.  La diabetes y la resistencia a la insulina son factores de riesgo de depresión y demencia². Diabetes

Las mitocondrias, que tienen su propio AND heredado de la madre, son sensibles a los glucocorticoides y a los estrógenos regulando el secuestro de calcio y el balance de radicales libres con lo que hacen su propia contribución a la alostasis, a la carga alostática y a la sobrecarga⁵.

Existen importantes diferencias entre los sexos en el modo mediante el cual el cerebro responde a los estresores y en la plasticidad estructural y funcional⁷lo que contribuye al concepto de que hombres y mujeres en las estrategias que emplean antes las mismas situaciones³.  El cerebro entero tiene diferencias respecto de los receptores de hormonas sexuales³.

Finalmente, la pobreza y la adversidad en etapas tempranas de la vida interaccionan con alelos de ciertos genes que afectan al cerebro y el resto del cuerpo por mecanismos epigenéticos³ ocasionando la carga de multimorbilidad de trastornos mentales y físicos¹. Los factores epigenéticos pre-concepción² y gestacionales^{1 2} también ejercen una importante influencia.

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Allostasis and the Epigenetics of Brain and Body Health Over the Life CourseThe Brain on Stress. Bruce S. McEwen, PhD1. JAMA Psychiatry. Published online April 26, 2017. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.027

Un razonamiento logico o cuando el principio de parsimonia se impone

Un razonamiento lógico, o, cuando el principio de parsimonia se impone

Seis días después de que fuera encontrado en el piso con alteración del estado de conciencia, un hombre de 51 años visitó a su médico. El episodio había estado asociado a incontinencia de esfínteres y vómitos. El paciente refirió haber estado confuso por 30 minutos después del incidente. Él también refirió haber tenido severa debilidad en sus piernas que le impidieron deambular por 24 hs.
El paciente tenía antecedentes de alcoholismo, aunque refirió abstinencia en los últimos 10 años. No tenía antecedentes de convulsiones, uso de tabaco ni uso de drogas intravenosas, ni tampoco de hipertensión arterial, diabetes, dislipemia, o enfermedad arteri

al coronaria.. No tomaba medicaciones. Un hermano había muerto de un problema cardiaco a los 51 años, aunque no supo aportar mas elementos sobre este antecedente familiar. Otro hermano se había sometido a una cirugía cardiaca por razones que desconocía a los 48 años. Un primo materno había fallecido después de una convulsión a los 27 años. El paciente estaba empleado y vivía con su mujer y su hijo.
La TA era de 110/70 con un pulso de 70 por minuto y una frecuencia respiratoria de 16.
El paciente no tenía fiebre. Su mano izquierda tenía una inflamación de partes blandas y lesiones purpúricas que no desaparecían a la vitropresión en la superficie palmar. El resto del examen físico era normal. El recuento de blancos, urea, creatinina, electrolitos eran todos normales. La eritrosedimentación era de 21 mm por hora.
Durante las siguientes 6 semanas el paciente refirió fatiga generalizada y ocasional trastorno del equilibrio. Tenía mareos con la exposición solar así como con los esfuerzos, y tenía dolores ocasionales en su mano izquierda. Notó también pérdida de memoria, que incluían dificultad en recordar números telefónicos de uso frecuente. No refería fiebre, sudoración nocturna ni pérdida de peso.
En una repetición del examen físico, el paciente estaba afebril, y su TA era de 110/70, el pulso de 70 sin cambios ortostáticos. El examen cardiovascular mostró ritmo regular sin soplos ni ruidos cardiacos agregados. No había soplos carotídeos, vertebrales ni subclavios; no había ingurgitación yugular. Los hallazgos del examen abdominal eran normales, el examen de piel no mostró anormalidades. La lesión en la mano izquierda se había resuelto. No había linfadenopatía. El resultado del examen neurológico fue normal. El store del Mini-Mental State fue de 30/30. Los resultados de los análisis de sangre completos con dosage de lípidos, homocisteina y función tiroidea fueron todos normales. La eritrosedimentación fue de 44 mm por hora.
Una RMN de cerebro reveló múltiples pequeñas lesiones hiperintensas bilaterales en la protuberancia (Figura 1).
Aunque esas lesiones fueron inespecíficas en apariencia eran compatibles con la presencia de infartos. Los hallazgos de la angio RMN de los vasos cervicales e intracraneales fue normal.
Después de estos estudios de imágenes, el paciente comenzó a tener debilidad, parestesias e incoordinación en su hemicuerpo derecho. Fue admitido al hospital para urgente evaluación. Estaba afebril, TA 120/90 mmHg, pulso 82 por minuto. Lo único que se observó en el examen físico fueron las alteraciones neurológicas y lesiones de piel. Había un nistagmo horizontal en la mirada extrema hacia la izquierda. Tenía hemiparesia derecha. Había también marcada dismetría del brazo derecho que estaba fuera de proporción al grado de debilidad de ese brazo. Había leve debilidad y ataxia de la pierna derecha. Caminaba con aumento de la base de sustentación y con trastornos del equilibrio. Había múltiples lesiones erit ematosas nuevas en piel que no desaparecían a la vitropresión en sus manos y pies. Los análisis
de laboratorio fueron normales. La eritrosedimentación fue de 60 mm por hora. Un ECG y una Rx de tórax fueron normales. Una nueva RMN de cerebro demostró múltiples pequeñas lesiones hiperintensas difusamente diseminadas en ambos hemisferios y que comprometían tanto la sustancia gris como la blanca. Había nuevas lesiones bilaterales en el cerebelo. Las nuevas lesiones eran todas hiperintensas, compatibles con la presencia de infartos (Figura 2)

Cual es el diagnóstico?

En el ecocardiograma transtorácico, una gran masa friable estaba unida al septum interauricular en la aurícula izquierda (Figura 3). El paciente fue llevado a quirófano para escisión de la masa. Un tumor friable, brillante rojizo de 5 por 4 por 2,4 cm unido por un pedículo central al septum interauricular fue escindido en la cirugía y enviado al departamento de patología. El análisis histológico mostró una masa hipocelular con abundante estroma mixomatoso característico del mixoma auricular(Figura 4).
En las semanas siguientes el paciente mejoró de su hemiparesia derecha . Y nueve meses después de la cirugía no tenía secuelas neurológicas residuales y su memoria no presentaba alteraciones.Comentario:El approach diagnóstico de un paciente con stroke depende de la edad del paciente y de la presentación clínica. En pacientes mayores, la causa mas común de stroke isquémico es la aterosclerosis. Por lo tanto, la evaluación diagnóstica se enfoca a identificar factores de riesgo vasculares y áreas de aterosclerosis clínicamente significativas en las arterias del cuello e intracraneales, usualmente con el uso de la ultrasonografía. Particularmente relevante es la identificación de lesiones estenóticas en la bifurcación carotídea en pacientes con infartos hemisféricos y retinianos, debido al demostrado efecto beneficioso que tiene la endarterectomía en estos pacientes en prevenir nuevos eventos isquémicos. Aunque el embolismo cardiaco da cuenta de aproximadamente 20% de los strokes isquémicos, el rédito diagnóstico del ecocardiograma es bajo en pacientes no seleccionados con stroke sin historia de enfermedad o síntomas cardiacos.
La evaluación diagnóstica de un stroke difiere en pacientes mas jóvenes, ya que el espectro de causas es mas amplio. Una historia detallada destinada a detectar factores de riesgo inusuales para stroke, tales como: reciente trauma cefálico o cervical (que puede aumentar el riesgo de disección cervical); abuso de drogas o alcohol; una historia de migraña; trastornos de coagulación; enfermedades autoinmunes; uso de anticonceptivos orales; y evidencia o historia familiar de aterosclerosis prematura o enfermedad cardiaca. En pacientes mas jóvenes, está indicada la obtención de imágenes vasculares extensivas a toda la circulación intracraneal, a menudo llegándose hasta la angiografía convencional para identificar causas inusuales tales como vasculitis, displasia fibromuscular y disección arterial. Además, una mas detallada evaluación de laboratorio es requerida, y a menudo incluye un screening toxicológico, particularmente para anfetaminas y cocaína, así como tests para detectar estados hipercoagulables, tales como la medida de proteína C, proteína S, antitrombina III, homocisteína, y tests para síndrome antifosfolípido. En pacientes mas jóvenes, particularmente en aquellos sin factores de riesgo vasculares, el embolismo es la causa mas común de stroke.
El ritmo cardiaco debe ser monitoreado para detectar arritmias, particularmente fibrilación auricular paroxística. Además un ecocardiograma transesofágico es a menudo requerido, aún en pacientes sin enfermedad cardiaca conocida o síntomas, para descartar cardiomiopatía, lesiones valvulares, foramen oval permeable, aneurisma del septum interauricular y o trombo o tumor intracardiaco.Los tumores intracardiacos son responsables de menos de 1% de los infartos cerebrales. Los mixomas auriculares son los tumores primarios cardiacos mas comunes. El promedio de edad al diagnóstico es alrededor de 50 años y el 70% son mujeres. Hay una tríada clásica de síntomas: embolismo, obstrucción intracardiaca que conduce a congestión pulmonar o insuficiencia cardiaca franca, y síntomas constitucionales tales como fatiga, pérdida de peso y fiebre. Los mixomas auriculares deben ser removidos quirúrgicamente, y un seguimiento ecocardiográfico bi anual debe realizarse por al menos 4 años después de la cirugía debido a un pequeño riesgo de recurrencia de 1 a 3%.
Aunque los mixomas auriculares son raros, en el paciente en discusión hubo varias pistas en la presentación, que podrían haber llevado a un diagnóstico más rápido. El cuadro inicial de alteración del estado de conciencia fue interpretado como post convulsivo. Habida cuenta que el paciente no tenía historia de convulsiones, y no había factores precipitantes claros, las imágenes de cerebro deberían haberse solicitado previamente. Mirado desde la retrospectiva, este evento debe haber sido causado por embolia en territorio de la arteria basilar. Tal evento podría explicar la debilidad en las piernas por una lesión medio pontina en la RMN. Las lesiones de piel en las manos que no desaparecían con la vitropresión debieran haber sugerido un origen embólico y haber sugerido rapidamente estudiar las cavidades cardiacas con ecocardiograma.
Con respecto a la historia familiar del paciente, él tenía dos hermanos con enfermedad cardiaca inexplicada, que comenzó aproximadamente a la misma edad de la presentación en el paciente. Diez por ciento de los mixomas son familiares con una forma de herencia autonómica dominante.
El hallazgo de una historia cardiaca familiar de cardiopatía en edades tempranas sugiere rápidamente aterosclerosis prematura, pero una vez que los factores de riesgo han sido excluídos, una mas detallada investigación de causas cardiacas está indicada. El síntoma mareo al esfuerzo que el paciente presentó deben haber sido causados probablemente por obstrucción intermitente del flujo de salida de la aurícula izquierda por el mixoma.
Varios factores contribuyeron a retrasar el diagnóstico. El paciente reportó un número de síntomas inespecíficos y hallazgos no remarcables en el examen físico y en el laboratorio. Notablemente los hallazgos del examen cardiaco fueron siempre normales. Aunque los hallazgos cardiacos normales no descartan mixoma, los soplos diastólicos son comunes en este tipo de pacientes, y alrededor de 1/3 de los pacientes tienen sonidos extras como los “tumor plops” .
La eritrosedimentación casi normal es un hallazgo inusual en el mixoma ya que la mayoría de los pacientes la tienen en un rango de 40 a 60 mm/hora. Finalmente la historia de abuso de alcohol como posible causa de muchos de sus síntomas , incluyendo episodios de alteración de la conciencia así como episodios de alteraciones del equilibrio y pérdida de memoria reciente.
El proceso de razonamiento clínico puede ser dividido en varios pasos: 1) recolección de datos, 2) formulación de problemas, y 3)generación de hipótesis. Siguiendo esos pasos el clínico comienza a eliminar algunas hipótesis, verifica otras, y hace que algunas permanezcan como probables. El proceso de verificación se refiere a evaluar cada posibilidad, en el sentido de la coherencia de la misma, adecuación al caso, y parsimonia o economía(se refiere a tratar de explicar todo por una explicación unicista y simple si se puede, “navaja de Occam”). Posteriormente, las hipótesis mas probables son seguidas.
En este paciente, que fue encontrado inconciente y con incontinencia de esfínteres, confusión y debilidad en las piernas, el planteo debiera haber comenzado con una hipótesis de alteración de sistema nervioso central. Si este hubiese sido el planteo inicial, una RMN de cerebro se hubiera realizado rápidamente en el curso del estudio del paciente y las alteraciones en SNC se hubiesen encontrado precozmente. Las lesiones encontradas en la RMN, además de la historia familiar del paciente de enfermedad cardiovascular hubiese orientado el foco hacia una hipótesis que pudiera explicar tanto la enfermedad cardíaca como la del sistema nervioso central. Esta evaluación inicial seguramente hubiese incluido imágenes tanto del cerebro como del corazón y el mixoma auricular se hubiera descubierto antes.Fuente:
Stanford University Medical Center, StanfordPalo Alto, Calif.; and the Department of Neurology and Neurological Sciences, Stanford Stroke Center, Palo Alto, Calif.