Apuntes de Neurologia: 2018

lunes, 17 de diciembre de 2018

Neuropatia Craneales

Neuropatías craneales

Autores: I. Bilbao
Localización: Medicine: Programa de Formación Médica Continuada Acreditado, ISSN 0304-5412, Serie 9, Nº. 78, 2007 (Ejemplar dedicado a: Enfermedades del sistema nervioso (IX)), págs. 5013-5023
Idioma: español
Resumen
- I par caneal. La causa más frecuente de afectación del nervio olfatorio es el traumatismo craneoencefálico.
  
  II par craneal. Las neuritis ópticas de inicio súbito y en personas de edad avanzada suelen ser de causa isquémica, y las de inicio rápidamente progresivo y en personas jóvenes, de causa inflamatoria.
  
  III par craneal. Las lesiones compresivas del motor ocular común producen habitualmente midriasis que precede a la paresia de los oculomotores; las lesiones por isquemia del nervio a menudo no la producen.
  
  IV par craneal. La causa más frecuente de afectación del nervio patético es el traumatismo craneoencefálico.
  
  V par craneal. El dolor de la neuralgia idiopática del trigémino a menudo se diferencia del producido en las variedades secundarias por su curso remitente-recidivante.
  
  VI par craneal. La paresia aislada del VI par craneal es frecuentemente idiopática.
  
  VII par craneal. Una lesión supranuclear produce una parálisis de la porción inferior de la hemicara y una lesión periférica de las porciones superior e inferior de la hemicara.
  
  VIII par craneal. El vértigo por un schwannoma (neurinoma) del VIII par craneal no suele ser paroxístico y los afectados se quejan ante todo de inestabilidad y de sordera.
  
  IX par craneal. El nervio glosofaríngeo suele afectarse más frecuentemente en combinación con otros pares craneales, como el X, el XI y el XII.
  
  X par craneal. La afectación unilateral del tronco principal del vago produce una voz gangosa o disfónica, a menudo bitonal, con caída del velo del paladar ipsilateral y desviación de la pared posterior de la faringe.
  
  XI par craneal. Las principales causas de la parálisis aislada del nervio espinal son los traumatismos o la cirugía.
  
  XII par craneal. En su afectación unilateral la lengua se desvía hacia el lado enfermo.

Aspectos clave del tratamiento de la disfunción crónica de la médula espinal

Los pasos fundamentales del abordaje clínico de un cuadro complejo que abarca múltiples disfunciones.Autor: Abrams G, Ganguly K y colaboradores Fuente: Continuum 21(1): 188-200, Feb 2015 Management of Chronic Spinal Cord Dysfunction

Introducción

Según los pocos estudios disponibles, se estima que las mielopatías adquiridas, secundarias, no traumáticas, son 3 a 4 veces más prevalentes que la lesión de la médula espinal traumática aguda y los resultados dependen más del nivel de la lesión, de si es completa y de la edad, más que de la etiología. Tanto los trastornos agudos como crónicos de la médula espinal presentan problemas multisistémicos. Si bien la mayoría de los ensayos clínicos se realizó en pacientes con lesiones traumáticas de la médula espinal, los aspectos clínicos y de rehabilitación pueden generalizarse a los pacientes con todos los tipos de disfunción crónica de la médula espinal.

En esta reseña se analizaron los aspectos relacionados con el tratamiento de la disfunción crónica de la médula espinal.

Complicaciones cardiopulmonares y autonómicas

Lo más rápidamente posible luego de la lesión traumática de la médula espinal debe comenzarse con un esquema de profilaxis con anticoagulación con heparina de bajo peso molecular para la trombosis venosa profunda. La duración de la anticoagulación como profilaxis es discutible, pero se recomienda un mínimo de 3 meses en los casos de parálisis, ya que el riesgo de trombosis no aumenta después de este período.

Luego de una lesión de la médula espinal aguda son frecuentes los trastornos cardiovasculares, como las arritmias y las fluctuaciones de la presión arterial, mientras que en las lesiones crónicas se observa hipotensión ortostática y reducción de los reflejos cardíacos. La disfunción autonómica puede alterar la regulación normal de la temperatura, especialmente en las lesiones cervicales y torácicas superiores, debido a la pérdida del control simpático de la temperatura y la regulación del sudor debajo del nivel de la lesión. La disreflexia autonómica puede complicar las lesiones agudas de la médula espinal y, menos frecuentemente, las crónicas, a nivel de T6 o por encima.

En general, se asocia con la lesión de la médula espinal traumática completa y, con menos frecuencia, con los trastornos inflamatorios, los tumores de la médula espinal o las intervenciones neuroquirúrgicas. La distensión intestinal o vesical o un bolo fecal son los estímulos más comunes que pueden desencadenar una respuesta simpática exagerada, caracterizada por regulación vasomotora alterada, que puede llevar a hipertensión peligrosa; la actividad sexual también puede desencadenarla. Al asociarse con la lesión en la médula espinal a nivel de T6 o superior, la hipertensión bloquea la vasodilatación parasimpática compensatoria.

La activación parasimpática por encima del nivel de la lesión puede producir bradicardia, sudoración, congestión nasal y sofocos. El tratamiento de los episodios agudos de hipertensión requiere sentar al paciente inmediatamente para disminuir la presión arterial de manera ortostática y aflojar la ropa ajustada, así como identificar los estímulos desencadenantes.

En los casos de hipertensión sistólica superior a 150 mm Hg se requieren agentes hipotensores, como nitratos tópicos o sublinguales, pero previamente debe controlarse que el paciente no haya ingerido un inhibidor de la 5-fosfodiesterasa dentro de las 24 a 48 horas previas, por el riesgo de hipotensión excesiva. Otras opciones comprenden a la nifedipina o el captopril por vía sublingual y, en los casos más graves, la hidralazina por vía intravenosa o el labetalol, aunque existen datos limitados que avalen la eficacia o la seguridad de cualquier tratamiento específico.

En las personas con lesión de la médula espinal son más prevalentes las alteraciones en el metabolismo de la glucosa y el perfil lipídico, con respecto a la población general, lo cual aumenta el riesgo de enfermedad coronaria. Es importante la implementación de un programa nutricional y de ejercicios apropiados, como la natación.

Los trastornos que afectan la médula espinal cervical y torácica pueden alterar los músculos respiratorios, así como el reflejo tusígeno y la capacidad para movilizar las secreciones puede aumentar el riesgo de neumonía. El compromiso de la reserva pulmonar a largo plazo aumenta el riesgo de apnea obstructiva del sueño, insuficiencia ventilatoria y disminución de la tolerancia al ejercicio.

Trastornos genitourinarios

Con frecuencia, las mielopatías se asocian con disfunción vesical (vejiga neurogénica); por ello, se recomienda la evaluación urológica en todos los pacientes con lesiones traumáticas de la médula espinal. En general, el control neurológico de la función vesical depende de la localización y de si la lesión es completa, más que de la etiología subyacente. Si bien la disfunción vesical depende del nivel de lesión neurológica, la hiperreflexia del detrusor (vejiga espástica), con disinergia del esfínter o sin ella, es la alteración más frecuentemente asociada con las mielopatías.

Los síntomas característicos abarcan la urgencia y la frecuencia miccionales, que pueden acompañarse de incontinencia episódica. Las lesiones de la cola de caballo o del cono medular pueden provocar retención urinaria crónica debido a la vejiga atónica y, en los casos más graves, incontinencia por hiperflujo o goteo debido a la incompetencia del esfínter.

El tratamiento de elección es el cateterismo intermitente limpio, que permite disminuir la probabilidad de infección urinaria en comparación con el cateterismo crónico. Sólo se tratan las infecciones sintomáticas y se desaconseja el empleo de un esquema antibiótico de profilaxis. Una vez por año se recomienda la realización de una ecografía renal para la detección de trastornos del tracto renal superior y litiasis. Las intervenciones farmacológicas deben guiarse por la evaluación urodinámica de la vejiga y la fisiología del esfínter.

En los hombres disminuyen la libido, la potencia y la fertilidad y se dispone de fármacos como los inhibidores de la 5-fosfodiesterasa y dispositivos mecánicos para lograr la erección y la eyaculación. En las mujeres también se alteran la libido y la respuesta sexual, pero la función ovárica y la fertilidad están preservadas.

Complicaciones gastrointestinales

La disfunción intestinal es común en las mielopatías, pero no se ha establecido un tratamiento óptimo. La mayoría de las mielopatías son lesiones incompletas que se producen por encima del nivel del cono medular y pueden provocar un síndrome intestinal de neurona motora superior caracterizado por constipación y retención fecal por incremento del tono de la pared colónica y del esfínter. La mayoría de estos pacientes mantiene la capacidad de continencia y evacuación intestinal. Por el contrario, en las lesiones del cono medular y de la cola de cabello puede haber incontinencia intestinal por compromiso del tono esfinteriano. Las intervenciones terapéuticas se basan en la dieta y fármacos para promover la evacuación regular y predecible. Puede establecerse una rutina evacuatoria mediante el estímulo con un supositorio rectal o estimulación digital.

Trastornos musculoesqueléticos

Las mielopatías provocan alteraciones en la movilidad, pero las intervenciones destinadas a prevenir la aparición de contracturas se desconocen. Se recomiendan ejercicios posturales, de rango de movimiento y férulas para el descanso, aunque el estiramiento y los ejercicios de rango de articulaciones, por períodos de hasta 7 meses, no demostraron efectos clínicamente significativos a corto y a largo plazo. La eficacia de las férulas nocturnas de descanso, utilizadas para evitar las contracturas en flexión plantar y de la extremidad superior, no está documentada. La osteoporosis debido a la inmovilidad afecta los huesos debajo del nivel de la lesión.

En las articulaciones grandes debajo del nivel de la lesión, como las de la cadera, puede producirse osificación heterotrópica en el 50% de los casos de lesión de la médula espinal traumática y, mucho menos frecuentemente, en las lesiones no traumáticas.

El uso repetitivo de los brazos para manejar la silla de ruedas puede provocar diversas lesiones, como las del manguito rotador, lesiones tendinosas, neuropatías por compresión, bursitis y artrosis. Los programas de ejercicios pueden ayudar a minimizar las lesiones y preservar la función articular.

Ulceras de decúbito

Los pacientes con mielopatías y sensación preservada tienen menos probabilidad de presentar úlceras de decúbitos. La presión de la piel contra la cama puede reducir la circulación regional. La rotación cada 2 horas ayuda a prevenirlas. El mejor tratamiento de las úlceras de decúbito es la prevención.

Dolor

El dolor es común en las lesiones traumáticas y no traumáticas de la médula espinal; éste puede ser nociceptivo o neuropático. El tratamiento del dolor neuropático generalmente es poco satisfactorio, aunque un estudio reciente aportó evidencia de clase 1 a favor del uso de pregabalina en dosis de 150 a 600 mg/día en el dolor debido a lesión de la médula espinal.

Espasticidad

Aproximadamente, el 65% a 78% de las lesiones traumáticas de la médula espinal se asociaron con síntomas de espasticidad. La relación entre la espasticidad y la función es compleja, ya que la espasticidad más leve puede permitir soportar peso. Las pruebas actuales no avalan el tratamiento de rutina de la espasticidad, por lo que las decisiones deben ser individualizadas. Las medidas fisioterapéuticas, como el estiramiento y los ejercicios para soportar peso, pueden ser beneficiosas en algunas personas. Los fármacos se utilizan con frecuencia, aunque hay evidencia limitada sobre su eficacia. El tratamiento local con quimiodenervación con inyecciones de toxina botulínica o baclofeno intratecal pueden ser opciones útiles.

Aspectos psicosociales
Las lesiones agudas de la médula espinal se asocian con aumento de la morbilidad psicológica, abuso de sustancias y riesgo de suicidio, mientras que las lesiones crónicas se relacionan con el incremento en la prevalencia de depresión, ansiedad y trastorno por estrés postraumático. El nivel de satisfacción es inferior al de la población general. Se evaluaron los resultados de la implementación de diversos tipos de psicoterapia de apoyo, con resultados contradictorios.

Rehabilitación neurológica

El nivel y la lesión neurológica completa determinan las capacidades funcionales. En general, las lesiones medulares superiores se asocian con mayor necesidad de asistencia y menor independencia funcional. Los pacientes con lesiones a nivel de C5 y C8 tienen mayor potencial para el cuidado personal y la movilidad en silla de ruedas, mientras que aquellos con lesiones en T1 o por debajo pueden realizar las actividades de la vida diaria independientemente y movilizarse en silla de ruedas. Las lesiones a nivel de L2 o por debajo pueden permitir la deambulación independiente. La información disponible avala el entrenamiento locomotor intensivo para mejorar la función de las extremidades inferiores en las lesiones incompletas de la médula espinal.

Normas futuras

La neuromodulación con estimulación eléctrica, la terapia con células madre y las aplicaciones con interfaces cerebro-computadora, que utilizan los pensamientos para controlar los dispositivos externos, representan opciones terapéuticas promisorias para las lesiones de la médula espinal.

♦ SIIC - Sociedad Iberoamericana de Información Científica

Encefalopatía hipóxico-isquémica del recién nacido

La hipotermia terapéutica reduce la mortalidad y las secuelas neurológicas en la encefalopatía hipóxico-isquémica del recién nacidoAutor: Dres. García-Alix A, González de Dios J Evid Pediatr. 2010;6:27.

Resumen Estructurado

Objetivo: evaluar si la hipotermia moderada aplicada a recién nacidos (RN) afectados de encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) mejora la supervivencia y reduce las secuelas neurológicas a los 18 meses de edad.
Diseño: metanálisis (MA).

Fuentes de datos: Cochrane Central Register of Controlled Trials, Oxford Database of Perinatal Trials, PubMed, revisiones publicadas previamente y abstracts hasta julio 2009, usando los descriptores “infant, newborn”, “hypoxia-ischemia brain” e “hypothermia, induced”. También fueron analizados algunos estudios aún no publicados.

Selección de estudios: se realizó por consenso entre los autores. En el estudio de la morbilidad sólo se seleccionaron aquellos trabajos que garantizaban un seguimiento de al menos 18 meses. Para valorar la mortalidad de la EHI no se aplicó dicho criterio, pues no se consideró necesario. La calidad metodológica de los estudios incluidos fue valorada utilizando el método recomendado por el grupo de revisiones neonatales de Cochrane, es decir, si se usó aleatorización, si hubo ciego a la intervención terapéutica o al seguimiento.

Extracción de datos: MA realizado empleando el software de la Colaboración Cochrane, usando el método de Mantel-Haenszel y un modelo de efectos fijos. Se calcularon los riesgos relativos (RR), las diferencias de riesgos (DR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Para valorar el posible efecto de la hipotermia dependiendo del grado de EHI se establecieron dos subgrupos, EHI moderada y grave, atendiendo a criterios clínicos y de electroencefalografía integrada por amplitud. Todos los test fueron de dos colas y no se realizaron ajustes para múltiples comparaciones. Se consideró significativo una p<0,05. La hererogeneidad entre estudios se determinó mediante las pruebas χ² e I².

Resultados principales: de 10 ensayos clínicos aleatorizados recuperados, finalmente fueron incluidos en el metanálisis tres trabajos que aportaban 767 casos. Los demás fueron desechados por seguimiento insuficiente, porque todavía no habían concluido los estudios en el momento de realizarse el presente MA, por detectarse problemas metodológicos en la aleatorización y/o el enmascaramiento. La variable principal fue la mortalidad o incapacidad (definida claramente en los tres estudios seleccionados) a los 18 meses de seguimiento. El MA de los tres estudios es muy favorable a la hipotermia moderada (tabla 1), con número necesario de pacientes a tratar (NNT) pequeño, pero con una variabilidad amplia al revisar los intervalos de confianza. Se objetivó que la reducción del riesgo combinado de mortalidad y de secuelas neurológicas es de mayor grado en el subgrupo de EHI moderada (RR: 0,73; IC 95%: 0,58 a 0,92) que en el de EHI grave (RR: 0,87; IC 95%: 0,75 a 1,01), si bien la diferencia no alcanzó significación estadística probablemente por un problema de tamaño muestral.

Tabla 1: Efecto de la hipotermia moderada, respecto del tratamiento convencional, sobre la mortalidad y las secuelas neurológicas a los 18 meses de edad

.	RR (IC 95%)	DR (IC 95%)	NNT (IC 95%)	P
Muerte o secuelas graves	0,81 [0,71 a 0,93]	-0,11 [-0,18 a -0,04]	9 [5 a 25]	0,002
Vivos sin secuelas	1,53 [1,22 a 1,93]	0,12 [0,06 a 0,18]	8 [5 a 17]	<0,001
Mortalidad	0,78 [0,66 a 0,93]	-0,07 [-0,12 a -0,02]	14 [8 a 47]	0,005
Secuelas graves	0,71 [0,56 a 0,91]	-0,11 [-0,2 a -0,03]	9 [5 a 30]	0,006
Parálisis cerebral infantil	0,69 [0,54 a 0,89]	0,12 [-0,20 a -0,04]	8 [5 a 24]	0,004
Retraso motor severo	0,73 [0,56 a 0,95]	0,10 [-0,18 a -0,02]	10 [6 a 71]	0,02
Retraso psicomotor grave	0,71 [0,54 a 0,92]	-0,11 [-0,19 a -0,03]	9 [5 a 39]	0,01
Amaurosis	0,57 [0,33 a 0,96]	-0,06 [-0,11 a 0,00]	17 [9 a 232]	0,03
Cofosis	0,76 [0,36 a 1,62]	-0,01 [-0,05 a 0,03]	NA	0,47
RR: Riesgo relativo; DR: diferencia absoluta de riesgo; NNT: número necesario a tratar; p: significación estadística.

Conclusión: la hipotermia moderada terapéutica de recién nacidos afectados de EHI reduce el riesgo de mortalidad y las secuelas neurológicas presentes a los 18 meses de vida. Debe continuarse el seguimiento de estos niños para comprobar si este beneficio se mantiene a más largo plazo.

Conflicto de intereses: no existe.

Fuente de financiación: Health Research Council of New Zealand,Imperial College London y Universidad de Oxford.

Comentario Crítico

Justificación: la EHI sigue siendo en la actualidad un problema para la sociedad en todo el mundo, tanto por su frecuencia (aproximadamente un 3,5% de recién nacidos a término)¹, como por las graves secuelas que puede dejar (retraso mental, estados de dependencia, etc.), así como por el consumo de recursos que todo ello puede suponer. Hasta el momento no se dispone de tratamientos efectivos. Aunque los estudios de laboratorio indican que la hipotermia moderada prolongada es capaz de reducir la lesión neurológica, los ensayos clínicos realizados sobre el tema no aportan aún conclusiones claras. Un MA que resuma la mejor evidencia científica disponible nos parece enormemente pertinente.

Validez o rigor científico: el MA revisado presenta algunas deficiencias que debemos resaltar. La búsqueda bibliográfica parece exhaustiva, incluyendo estudios aún no publicados, aunque no se especifica si se ha evitado el sesgo idiomático (por ejemplo replicando la búsqueda en EMBASE) y si se ha buscado literatura gris o se han explorado las referencias cruzadas. No se aporta un diagrama de flujo que resuma el proceso de selección de los trabajos. La principaldeficiencia más seria es que no se ha estudiado el sesgo de publicación (funnel plot u otros métodos). Sí que se ha sido cuidadoso en la selección para el MA de sólo aquellas publicaciones de alta calidad, en base a unos criterios objetivamente especificados. En conjunto el trabajo parece de calidad aceptable, ya que estimamos poco probable que las deficiencias metodológicas detectadas sean capaces de sesgar gravemente sus conclusiones.

Importancia clínica: este MA demuestra que, al combinar la variable muerte o secuela neurológica a los 18 meses de edad en el grupo asignado a hipotermia moderada, existe mejoría estadísticamente significativa; resultados que al analizarlos por separado también son estadísticamente significativos. Esto sólo se demostró para la EHI moderada. Para la EHI grave estas diferencias no fueron estadísticamente significativas, probablemente lo serán al alcanzar un mayor tamaño muestral. Los resultados obtenidos en este MA son acordes con los obtenidos en otros realizados previamente^2,3, uno de los cuales ya ha sido revisado previamente en esta revista⁴. Ello dota a sus conclusiones de enorme relevancia clínica: la hipotermia es una medida eficaz y efectiva sobre unas variables de resultado en salud de la mayor importancia. Es muy probable que se trate de un tratamiento altamente eficiente desde la perspectiva sanitaria y social, por lo que se debería realizar con urgencia una evaluación económica seria.

Aplicabilidad en la práctica clínica: en el momento actual la hipotermia terapéutica es una técnica experimental disponible en muy pocas unidades neonatales. Dada la magnitud del problema de salud que representa la EHI, si en las evaluaciones económicas la hipotermia resultara coste-efectiva, debería implementarse enunidades que se especialicen en esta línea de tratamiento y que sean a su vez centros de derivación. No es tan fácilmente extrapolable estos resultados a unidades de países en vías de desarrollo que tienen un perfil epidemiológico distinto a las unidades que participaron en los ensayos clínicos participantes en el MA, especialmente en países en que la sepsis sigue siendo la principal causa de muerte y principal causante de la prematuridad.

Conflicto de intereses de los autores del comentario: no existe.

Enfermedad de Alzheimer

La enfermedad de Alzheimer puede considerarse principalmente un trastorno originado en una falla sináptica pero también es posible que los disparadores de la enfermedad sean algunos procesos del envejecimientoAutor: Dres. Henry W. Querfurth, Frank M. LaFerla N Engl J Med 2010;362:329-44.

Más de 35 millones de personas en todo el mundo—5,5 millones en Estados Unidos—sufren la enfermedad de Alzheimer, un deterioro de la memoria y de otros dominios cognitivos que llevan a la muerte dentro de los 3 a9 años posteriores al diagnóstico. La enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia, la cual representa el 50 al 56% de las autopsias y las series clínicas. La nfermedad de Alzheimer combinada con la enfermedad vascular intracerebral da cuenta de otro 13% a 17% de los casos. El factor de riesgo principal para la enfermedad de Alzheimer es la edad. Su incidencia se duplica cada 5 años después de los 65 años, diagnosticándose 1.275 casos nuevos/año/100.000 personas mayores de 65 años. Sin embargo, los datos sobre personas centenarias muestran que la enfermedad de Alzheimer no es necesariamente el resultado del envejecimiento. La probabilidad de recibir el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer después de los 85 años es superior a uno de cada tres. No obstante, en Estados Unidos, a medida que el envejecimiento de la población aumente, la prevalencia alcanzará los 13,2 a 16 millones de casos hacia mediados del siglo. En la enfermedad de Alzheimer se han detectado muchas lesiones moleculares, pero el tema emergente es que la acumulación de proteínas desdobladas en el cerebro envejecido provoca daños oxidativos e inflamatorios que a su vez conducen a un déficit de energía y disfunción sináptica.

Anormalidades proteicas en la enfermedad de Alzheimer

β-amiloide

Las características anatomopatológicas importantes de la enfermedad de Alzheimer son la presencia de placas cerebrales cargadas de péptidos β-amiloide (Aß) y neuritas distróficas en los campos terminales neocorticales, como así ovillos de neurofibrillas en las estructuras mediales del lóbulo temporal. También se observa la pérdida de neuronas y de materia blanca, angiopatía congofílica (amiloide), inflamación y daño oxidativo.

Los péptidos Aß son productos naturales del metabolismo compuestos por 36 a 43 aminoácidos. Los monómeros de Aβ tienen mayor propensión a la agregación y especies de Aβ₄₂dañinas. Los péptidos β-amiloide se originan en la proteólisis de la proteína amiloide, precursora de las acciones enzimáticas secuenciales de la enzima 1 que escinde la proteína precursora en el sitio ß-amiloide (BACE-1), una β-secretasa, y la γ-secretasa, un complejo enzimático con presenilina 1 en su centro. El desequilibrio entre la producción y la depuración y la agregación de los péptidos causa la acumulación de Aß, pudiendo ser este exceso el factor desencadenante de la enfermedad de Alzheimer. Esta idea, denominada "hipótesis del amiloide", se basa en estudios genéticos de la enfermedad de Alzheimer, incluyendo el síndrome de Down y la evidencia de que Aβ₄₂ es tóxico para las células.

El Aß se autoagrega espontáneamente en múltiples formas físicas coexistentes. Una forma es la de oligómeros (2 a 6 péptidos) que se funden en grupos intermedios. El β-amiloide también puede crecer en forma de fibrillas, las que se ordenan en hojas plegadas β para formar fibras insolubles en avanzadas placas de amiloide. Los oligómeros solubles y los amiloides intermedios son las formas más neurotóxicas del Aβ. En las preparaciones de cortes de cerebro, los dímeros y trímeros son tóxicos para las sinapsis. La gravedad del defecto cognitivo en la enfermedad de Alzheimer se correlaciona con los niveles de oligómeros cerebrales y no con la carga total de Aß. La activación neuronal aumenta rápidamente la secreción de Aß en la sinapsis, un proceso vinculado a la liberación normal de vesículas que contienen neurotransmisores. Los niveles fisiológicos de Aß sináptico pueden amortiguar la transmisión excitatoria y prevenir la hiperactividad de las neuronas.

La neprilisina, una endopeptidasa de zinc de la membran,a degrada los oligómeros y los monómeros de Aß. La reducción de la neprilisina provoca la acumulación de Aβ cerebral. La enzima que degrada la insulina, una tiol metaloendopeptidasa, degrada pequeños péptidos tales como la insulina y el Aβ monomérico. En los ratones, la supresión de la enzima que degrada a la insulina reduce la degradación del Aß en más del 50%. Por el contrario, la sobreexpresión de neprilisina o de la enzima degradante de la insulina impiden la formación de la placa.

En la actualidad, está en etapa de desarrollo un ensayo clínico sobre un inhibidor de la γ-secretasa bloqueante de la agregación, la vacunación con Aß y anticuerpos monoclonales contra diferentes epítopes Aß. Los anticuerpos se unen al Aß, estimulando el complemento y desencadenando la fagocitosis por la microglía mediada por el receptor Fc o aumentando la depuración del Aß, o ambos. En un estudio en fase 2, la vacunación dio lugar a encefalitis, y el seguimiento de los pacientes vacunados no mostró beneficios cognitivos o en la supervivencia, a pesar de la disminución de las placas. Un ensayo en fase 2 sobre inmunización pasiva en algunos pacientes provocó edema cerebral vasogénico. También están en vías de desarrollo ensayos en fase 3, de 2 anticuerpos monoclonales contra el Aß y de globulina inmune por vía intravenosa 10%.

Tau

En la enfermedad de Alzheimer y también en otros trastornos neurodegenerativos denominados tauopatías se forman ovillos neurofibrilares consistentes en inclusiones filamentosas en las neuronas piramidales. El número de ovillos neurofibrilares es un marcador patológico de la gravedad de la enfermedad de Alzheimer. El principal componente de los ovillos es una forma anormal hiperfosforilada de proteínas Tau agregadas. Normalmente, la proteína Tau soluble abunda en los axones y promueve la agregación y la estabilidad de los microtúbulos y el transporte de vesículas. La proteína Tau hiperfosforilada es insoluble, no tiene afinidad por los microtúbulos y se asocia libremente en estructuras filamentosas de forma helicoidal. Aquellas enzimas que agregan y eliminan los residuos de fosfato, regulan la extensión de la fosforilación en las proteínas Tau. Como los oligómeros de Aß, los agregados intermedios de las moléculas Tau anormales son citotóxicos y deterioran la cognición. Sin embargo, los filamentos insolubles helicoidales pueden ser inertes, ya que disminuyen el transporte axónico mientras que el número de neuronas es independiente de la carga de ovillos neurofibrilares. Estos filamentos helicoidales secuestran especies Tau intermedias tóxicas, un proceso que puede tener carácter protector.

En la demencia frontotemporal con parkinsonismo se han detectado más de 30 mutaciones en el cromosoma 17 de Tau. Por el contrario, en la enfermedad de Alzheimer no ocurren mutaciones Tau y el grado de pérdida de neuronas está fuera de proporción con el número de ovillos neurofibrilares. Sin embargo, el aumento de los niveles de fosforilación y Tau total en el líquido cefalorraquídeo se correlaciona con reducciones en los puntajes de los exámenes cognitivos. Los niveles elevados en el líquido cefalorraquídeo de los aminoácidos fosfotau T181, T231, y Tau total, en conjunto, constituyen un test biomarcador preciso para predecir la enfermedad de Alzheimer incipiente en pacientes con deterioro cognitivo leve. La evidencia experimental indica que la acumulación de Aß precede y conduce a la agregación de Tau. Por otra parte, la degeneración de neuronas cultivadas inducida por Aß y el déficit cognitivo en los ratones con enfermedad símil Alzheimer requieren de la presencia de Tau endógena.

En la enfermedad de Alzheimer, el aumento del estrés oxidativo, la función de plegado proteico del retículo endoplásmico alterada y la deficiente depuración de las proteínas dañadas a través del proteosoma y la autofagia—las cuales también están asociadas al envejecimiento—aceleran la acumulación de amiloide y de proteínas Tau. No existen agentes capaces de contrarrestar estos cambios pero se están realizando ensayos con inhibidores de la molécula pequeña de β-amiloide (por ej., scylloinositol) y sobre la oxidación y agregación de Tau (por ej., el azul de metileno). Los extractos polifenólicos de semillas de uva, como el resveratrol, que estimulan el envejecimiento de los genes ,supresores, también son prometedores como agentes terapéuticos.

La sinapsis en la enfermedad de Alzheimer

Error en las sinapsis

La enfermedad de Alzheimer puede considerarse principalmente un trastorno originado en una falla sináptica. Las sinapsis del hipocampo comienzan a disminuir en los pacientes con deterioro cognitivo leve (un déficit cognitivo limitado suele preceder a la demencia) en quienes el perfil sináptico remanente muestra un aumento de tamaño compensatorio. En la enfermedad de Alzheimer leve se observa una reducción de casi el 25% de la proteína sinaptofisina en la vesícula presináptica. A medida que la enfermedad avanza se produce una pérdida desproporcionada de sinapsis con respecto a las neuronas, siendo esta pérdida la que más coincide con la demencia. El envejecimiento causa pérdida sináptica, lo que afecta particularmente a la región dentada del hipocampo. En los cortes de cerebro de ratones portadores de placas de la enfermedad de Alzheimer a los que se ha aplicado el péptido Aß, la transmisión basal de los impulsos y la “potenciación a largo plazo”, un indicador experimental de la formación de la memoria en las sinapsis, están alterados. Luego de esta alteración se produce la inhibición de las moléculas de señalización más importantes para la memoria. La actividad sináptica se debilita por una reducción inducida de las corrientes de iones después de un estímulo de alta frecuencia. En el envejecimiento normal se produce un cambio similar en el equilibrio entre la potenciación y la depresión en las sinapsis. El Aß intraneuronal puede desencadenar estos déficits sinápticos, incluso precozmente.

Depleción de neurotrofina y neurotransmisores

Las neurotrofinas promueven la proliferación, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas y las células gliales que intervienen en el aprendizaje, la memoria y la conducta. En la última etapa de la enfermedad de Alzheimer, los niveles elevados de receptores de neurotrofinas en las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal están gravemente reducidos. La inyección del factor de crecimiento nervioso (FCN) puede rescatar neuronas basales en modelos animales mientras que un ensayo en fase 1 sobre el tratamiento con el gen de FCN en la enfermedad de Alzheimer mostró una mejoría en la cognición y del metabolismo cerebral. En la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo leve, los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC), un miembro de la familia de las neurotrofinas, están deprimidos, un hallazgo reproducido experimentalmente con oligómeros Aβ₄₂. El tratamiento con FNDC en roedores y primates no humanos ayuda a la supervivencia neuronal, la función sináptica y la memoria, lo que sugiere que la sustitución del FNDC es otra opción para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La deficiencia de proyecciones colinérgicas en la enfermedad de Alzheimer se ha vinculado a la acumulación de Aß y Tau. Los receptores nicotínicos de acetilcolina son esenciales para la transformación cognitiva y en la enfermedad de Alzheimer sus niveles aumentan precozmente, antes de que se produzca su disminución posterior. Los estudios experimentales muestran que Aß α-7 se une a los receptores nicotínicos de acetilcolina, lo que afecta la liberación de acetilcolina y el mantenimiento de la potenciación a largo plazo. En los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer el nivel de receptores muscarínicos de acetilcolina o el acoplamiento de los receptores se reducen. La estimulación farmacológica de los receptores muscarínicos de acetilcolina tipo 1 (M1) activa la proteincinasa C, favoreciendo el procesamiento de la proteína precursora del amiloide que no produce amiloide. Por otra parte, la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina o los receptores M1 limitan la fosforilación deTau. A pesar de que los inhibidores de la colinesterasa mejoran la neurotransmisión y proporcionan un alivio paliativo leve de la enfermedad, pierden eficacia con el tiempo. El uso de agonistas y moduladores de los receptores nicotínicos de acetilcolina α-7 está bajo investigación. Los estudios clínicos de los agonistas selectivos M1 han mostrado mejoras en la cognición y una reducción de los niveles de Aß en el líquido cefalorraquídeo, pero son tóxicos.

Disfunción mitocondrial

El Aß mitocondrial es un veneno potente, que afecta especialmente al conjunto de las sinapsis. En la enfermedad de Alzheimer, la exposición al Aß inhibe las enzimas mitocondriales esenciales del cerebro y de las mitocondrias aisladas. La citocromo c oxidasa es atacada en forma particular. Por consiguiente, el transporte de electrones, la producción de ATP, el consumo de oxígeno y el potencial de membrana se deterioran. El aumento de los radicales superóxido mitocondriales y la transformación en peróxido de hidrógeno causan estrés oxidativo, liberación de citocromo c y apoptosis. La acumulación de Aß en las mitocondrias dañadas aisladas de los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer y los cerebros transgénicos coincide con otras evidencias de Aß intraneuronal en la enfermedad de Alzheimer. La alcohol deshidrogenasa es uno de los blancos mitocondriales a los que se une el Aβ. En las células normales de pacientes con enfermedad de Alzheimer repobladas con ADN mitocondrial ocurren cambios similares. Tanto en la enfermedad de Alzheimer como en el proceso de envejecimiento normal, los niveles de ADN mitocondrial mantienen un nivel elevado de daño oxidativo . Esta inestabilidad y el carácter irreparable del genoma mitocondrial del cerebro permiten la acumulación gradual de mutaciones del ADN mitocondrial. La fragmentación (o fisión) de las mitocondrias por la oxidación de una proteína transportadora símil dinamina puede causar la pérdida de sinapsis. Se ha informado que el antihistamínico clorhidrato de dimebolina, un estimulante mitocondrial putativo, mejora la copgnición y el comportamiento de los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada .

Estrés oxidativo

En la enfermedad de Alzheimer y y en el envejecimiento normal del cerebro, la liberación de mitocondrias disfuncionales con oxidación de radicales libres causan un considerable estrés oxidativo. Los modelos experimentales demuestran que los marcadores del daño oxidativo preceden a los cambios anatomopatológicos. El Aß, un potente generador de especies de oxígeno y nitrógeno reactivas, es el principal iniciador de este daño. Los receptores de los productos de la glicosilación avanzada median el efecto pro oxidante Aß sobre las células nerviosas, la microglia y cerebrovasculares. El peróxido de hidrógeno mitocondrial se difunde con facilidad en el citosol para participar en la formación de radicales hidroxilo catalizados por iones de metal. La microglía estimulada es una fuente importante del radical óxido nítrico muy difusible. Estas especies reactivas de oxígeno y nitrógeno son dañinas para varias moléculas. La peroxidación de los lípidos de la membrana genera aldehídos tóxicos que perjudican a las enzimas mitocondriales más importantes. Otras proteínas esenciales son directamente oxidadas, obteniéndose derivados de carbonilo y nitratos. Posteriormente, el aumento de la permeabilidad al calcio de la membrana y otros desequilibrios iónicos del transporte de glucosa agravan el desequilibrio energético.

Los niveles elevados de iones de metal de transición divalentes libres (hierro, cobre y zinc) y el aluminio están relacionados de diversas maneras con el daño mediado por especies reactivas de oxígeno y la neurodegeneración. Estos iones metálicos también promueven la agregación de Tau y los cambios en su conformación o fosforilación. El zinc, al que por lo general se lo considera una toxina en la enfermedad de Alzheimer, a menores las concentraciones en realidad podría proteger a las células bloqueando los canales Aß o compitiendo con el cobre en su unión con el Aß.

Aunque los modelos animales y la mayoría de los estudios de corte transversal sobre el envejecimiento de la población muestran una asociación entre la ingesta de antioxidantes y el rendimiento cognitivo, los ensayos aleatorizados con antioxidantes por lo general han fracasado. La quelación terapéutica de los metales divalentes es potencialmente dañina, porque las enzimas esenciales se basan en la coordinación con ellos. En una prueba piloto de fase 2, un compuesto de seguridad derivado de clioquinol que atenúa las metaloproteínas mostró cierta eficacia.

Vía de señalización de la insulina

Otra alteración metabólica de creciente importancia en la enfermedad de Alzheimer ligada a la sinapsis y la homeostasis energética implica la señalización de la insulina en el cerebro. Los subgrupos de pacientes
con enfermedad de Alzheimer avanzada tienen niveles elevados de insulina en ayunas y niveles bajos de eliminación de glucosa (resistencia periférica) . Tanto la intolerancia a la glucosa como la diabetes tipo 2 se consideran factores de riesgo para la demencia. En la enfermedad de Alzheimer, los niveles de los receptores de insulina, de las proteínas transportadoras de glucosa y de otros componentes de la vía de la insulina en el cerebro están reducidos (resistencia central). La insulina (principalmente en el nivel circulatorio) y el factor de crecimiento I símil insulina derivado del cerebro inician señales en el cerebro mediante la activación de la fosfatidilinositol-3-cinasa-Akt (también conocida como proteíncinasa B), via la cinasa regulada por la señal intracelular de la proteicinasa activada por mitógenos pero no está claro si en la enfermedad de Alzheimer la señalización está regulada hacia arriba (compensatoria) o hacia abajo (patológica). El envejecimiento y la expectativa de vida también están influidos por la insulina. La resistencia a la señalización de la insulina hace que las neuronas con déficit de energía y vulnerables a la oxidación u otro tipo de insulto metabólico perjudique la plasticidad sináptica. Por otra parte, en la enfermedad de Alzheimer, los niveles séricos más elevados de glucosa, comunes en el envejecimiento normal del hipocampo, dañan directamente las estructuras, regulan hacia arriba la taucinasa, la glucógeno sintasacinasa 3β y reducen los niveles de de enzimas degradantes de insulina en el cerebro.

En el ratón transgénico, el tratamiento con tiazolidinas (agonistas del receptor activado por la proliferación de peroxisomas [PPAR], que activan la la transcripción de genes que responden a la insulina) previno los cambios asociados ala enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo y tuvo efectos significativos en las subpoblaciones de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Efectos vasculares

En la enfermedad de Alzheimer, las lesiones vasculares y la inflamación del parénquima perpetúan el ciclo de agregación de proteínas y oxidación en el cerebro; los daños causados por golpes y lesiones de la materia blanca contribuyen en gran medida al deterioro cognitivo. La enfermedad isquémica afecta a un 90% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer; en un tercio de las autopsias se hallan lesiones vasculares causantes de infartos importantes. Por el contrario, un tercio de los casos de supuesta demencia vascular tiene una coincidencia anatomopatológica característica con la enfermedad de Alzheimer. Aunque clínica y radiográficamente se han identificado casos "puros" de demencia por enfermedad vascular, la mayoría de los casos de demencia son, en realidad, de carácter mixto. Las alteraciones anatomopatológicas generalizadas incluyen la angiopatía amiloide cerebral, que afecta a más del 90% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, las alteraciones capilares, la interrupción de la barrera hematoencefálica y los ateromas de los grandes vasos. Ninguna de estas alteraciones explica por sí sola las reducciones simétricas del flujo de sangre en el cerebro de estos pacientes. Lo más probable es que reflejen la subutilización energética regional. Otra hipótesis sostiene que la depuración del Aß está alterada a lo largo de los canales perivasculares alterados y de la barrera hematoencefálica. La fuente de Aß vascular (en su mayoría formado por 40 aminoácidos) es heterogénea y está compuesta por neuronas, miocitos degenerados y la circulación. En los estudios in vivo se comprobó que los depósitos de amiloide en la pared de la arteriola aumentan la vasoconstricción. El Aß también es citotóxico para las células del músculo liso no endotelial, lo que confiere una predisposición a la hemorragia lobar en la edad avanzada. La hipótesis de "desacoplamiento neurovascular" propone que la desregulación del transporte del Aß a través de los capilares de la barrera hematoencefálica es causada por la expresión de un desequilibrio de las proteínas relacionadas con los receptores de lipoproteínas de baja densidad y los receptores de los productos finales de la glicación avanzada, mediados por el flujo y el reflujo del Aß, respectivamente.

Con respecto a la profilaxis contra el accidente cerebrovascular en la enfermedad de Alzheimer hay pocos tratamientos específicos para las alteraciones vasculares. En un estudio de observación se comprobó que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina reducen el deterioro cognitivo anual. Los pacientes con hipertensión que están recibiendo dicha medicación tienen menos características neuropatológicas de la enfermedad de Alzheimer. El ácido fólico reduce los niveles de homocisteína y puede disminuir el riesgo de enfermedad de Alzheimer, pero no mejora la cognición ya establecida. En la actualidad, se está desarrollando un estudio en fase 2 de los inhibidores de los receptores de los productos de la glicación avanzada en las enfermedad de Alzheimer leva a moderada. Se ha expresado preocupación por la seguridad de la inmunoterapia Aß debido al posible aumento del amiloide vascular, las microhemorragias y el edema vasogénico, ya que el flujo del Aß hacia los vasos está estimulado.

Inflamación

La microglía activada y los astrocitos reactivos se localizan en las placas fibrilares mientras que los marcadores bioquímicos están elevados en el cerebro. Inicialmente, se produce la fagocitosis de la microglia y el Aß se degrada. Sin embargo, la activación crónica de la microglia libera quimiocinas perjudiciales—en particular, la interleucina-1, la interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). En común con las células vasculares, la microglia expresa receptores de los productos finales de la glicación avanzada, que al unirse al Aß amplifican la generación de citocinas, glutamato y nítrico oxide. En estudios experimentales, las quimiocinas promueven la migración de moncitos de la sangre periférica hacia el cerebro con placas. El Aß fibrilar y la activación glial también estimulan la vía clásica del complemento. Los ovillos y las placas contienen los productos de degradación del complemento C1q y C5b-9, lo que indica la acción de la opsonización y y la autólisis. La astroglia estimulada también libera reactantes de fase aguda como la antiquimotripsina a-1, la macroglobulina a-2 y la proteína C-reactiva, los cuales pueden agravar y mejorar la enfermedad de Alzheimer. Aunque los procesos inflamatorios (y oxidativos) intervienen en la ruptura de los vasos de la barrera hematoencefálica, no es seguro que ésto provoque la afluencia de monocitos o amiloide hacia la circulación en los seres humanos. El papel contradictorio de la microglía—la eliminación del Aß y la liberación de moléculas proinflamatorias, complica el tratamiento. Se ha comprobado que los antiinflamatorios no esteroides reducen el riesgo de enfermedad de Alzheimer y retrasan la progresión de la enfermedad, pero solo en estudios de observación prospectivos. Los mecanismos de acción incluyen la reducción selectiva de Aβ₄₂, la inhibición de la ciclooxigenasa-2 o del receptor de prostaglandina E2, la estimulación de la fagocitosis por la microglia y la activación del PPAR-γ (receptor activado por el peroxisoima proliferador- γ). Estudios aleatorizados recientes con antiinflamatorios no esteroideos y un trabajo con un derivado, el tarenflurbil, no hallaron pruebas de la reducción del riesgo de enfermedad de Alzheimer o de la progresión del deterioro cognitivo. Además de la inmunización Aß, están en estudio diferentes inhibidores del TNF-α y del complemento y bloqueantes de los factores y agentes que promueven la fagocitosis.

Calcio

La pérdida de la regulación del calcio es común a varios trastornos neurodegenerativos. En la enfermedad de Alzheimer, las concentraciones elevadas de calcio en el citosol estimulan la agregación de Aß y la amiloidogénesis. Las presenilinas modulan el equilibrio del calcio. Las mutaciones de presenilina causan alrededor de la mitad de los pocos casos de enfermedad de Alzheimer (<1%) que son de aparición temprana, tipo familiar. Estas mutaciones podrían interrumpir la homeostasis del calcio en el retículo endoplásmico. Sin embargo, el principal efecto de las mutaciones es el aumento de los niveles Aβ42, que a su vez, aumenta los depósitos de calcio en retículo endoplásmico y la liberación de calcio en el citoplasma. No obstante, no está claro cuál es la importancia de estos mecanismos en la enfermedad de Alzheimer esporádica.

Se cree que el estado crónico excitatorio por la activación (glutaminérgica) de los receptores de aminoácidos agrava el daño neuronal en la fase tardía de la enfermedad de Alzheimer. El glutamato aumenta el calcio en en el citosol, lo que a su vez estimula la liberación de calcio de los canales del retículo endoplásmico. Sin embargo, la evidencia del mecanismo del exceso de aminoácidos excitatorios en la enfermedad de Alzheimer es poca. Las formas de Aß independientes del voltaje, los canales de cationes en la membrana lipídica, dan como resultado la captación del calcio y la degeneración en neuritis. Indirectamente, el glutamato activa los canales de calcio dependientes del voltaje. El bloqueante de los canales de calcio MEM 1003 dependientes del voltaje se halla en vías de estudio en fase 3: La memantina, un antagonista de los receptores del glutamato (N-methyl-d-aspartato), está aprobada por la Food and Drug Administration.

Déficit del transporte axónico

Otro trastorno interno que probablemente es más un efecto que una causa de la enfermedad de Alzheimer es la reducción del transporte de las cargas de proteínas importantes para la sinapsis. Los motores moleculares de la familia de las quinesinas conducen a las vesículas y las mitocondrias destinados a la terminal sináptica a lo largo de los microtúbulos axónicos. La proteína 5 de cadena pesada de la superfamilia de las quinesinas asociada a la quinesina de cadena liviana 1 facilita el transporte anterógrado"rápido". Tau forma los puentes que mantienen la separación crítica entre los microtúbulos.

El enigma de la enfermedad de Alzheimer se entrelaza con el difícil objetivo de encontrar la función biológica de la proteína precursora del amiloide. Fue muy emocionante cuando se comprobó que la proteína precursora del amiloide, la BACE-1, y la presenilina 1 se someten al transporte rápido en los campos terminales donde se liberan Aß y otros derivados proteolíticos. El deterioro del transporte genera proteínas precursoras del amiloide, vesículas y acumulación de quinesina en los axones hinchados, deposición del Aß local y neurodegeneración. Sin embargo, no está claro si la proteína precursora del amiloide funciona como un receptor de vesículas para el complejo de proteínas motor. Por otra parte, los estudios sobre la proteína precursora del amiloide en ratones con deficiencia de proteínas, viables, y solo con sutiles defectos sinápticos y de aprendizaje, no han hallado evidencia de un papel especial.

No obstante, la distribución anatómica de las alteraciones anatomopatológicas de la enfermedad de Alzheimer sugiere que los microtúbulos son disfuncionales, puesto que Tau está principalmente perturbada en las proyecciones de la corteza. Además, los defectos en las vías de la materia blanca se observan en todas las etapas de la enfermedad de Alzheimer y en los modelos animales. La interrupción farmacológica de los microtúbulos y la inhibición de las fosfatasas Tau causan hinchazón axónica y falla sináptica similares. Dado que el paclitaxel revierte estos defectos en el ratón, se están investigando los inhibidores de la polimerización de Tau, las vacunas de péptidos fosfotau y otros estabilizadores de los microtúbulos.

Reingreso aberrante al ciclo celular

Acompañando a las desregulaciones secundarias del calcio y el transporte, se ha postulado que en la enfermedad de Alzheimer existe un fallo en la supresión normal del ciclo celular. Los marcadores de este proceso de halla presentes en todas las etapas de la enfermedad de Alzheimer y el deterioro cognitivo leve, pero son más prominentes en el límite de la fase G₁-S. Esto puede progresar a la terminación de la replicación del ADN, dando como resultado neuronas tetraploides y la activación de las ciclinas mitóticas, pero las mitosis están ausentes. Las proteínas inhibidoras de las cinasas dependientes de la ciclina que mantienen la salida al ciclo celular también están perturbadas en la enfermedad de Alzheimer. El estrés oxidativo y los agentes nocivos para el ADN, como el Aß y el carboxilo-terminal de 99 aminoácidos BACE-1 y el producto C99, inician la replicación del ADN y la muerte de las neuronas cultivadas. El acontecimiento desencadenante de la reentrada del ciclo celular en la enfermedad de Alzheimer se desconoce. Por otra parte, no está claro si es patógeno o simplemente refleja una respuesta de supervivencia a la reparación del ADN dañado.

Metabolismo del colesterol

Una hipótesis atractiva es la presencia de un defecto en el metabolismo del colesterol, ya que une el riesgo genético de la apolipoproteína E (APOE), la producción de amiloide, la agregación y la vasculopatía. Sin embargo, también faltan pruebas para esta hipótesis. El colesterol es un componente de las membranas neuronales de riesgo genético y se concentra en las islas esfingolipídicas denominadas "balsas de lípidos." Estas balsas están ordenadas en plataformas para el montaje de β-secretasas y γ-secretasas y el procesamiento de la proteína precursora del amiloide Aβ. Cuando el exceso de colesterol esterificado disminuye el turnover de la membrana lipídica se promueve la generación y la agregación del de Aß como así su eliminación del cerebro. Las APOE derivadas de la glía son las principales transportadoras de colesterol en el cerebro. Un importante factor determinante del riesgo de aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer es la isoforma de APOE de patrón hereditario (apoE2, apoE3, o APOE4); un alelo E4 único aumenta el riesgo por un factor de 4, y dos alelos E4 aumentan el riesgo por un factor de 19. APOE4 no es solo un aompañante patológico de la promoción de la deposición de Aß y la fosforilación de Tau, sino también es el menos efectivo de los tres en la promoción del turnover normal de la membrana lipídica y la incorporación de partículas de lipoproteína.

En la edad mediana, los niveles elevados de colesterol sérico aumentan el riesgo de enfermedad de Alzheimer. En los estudios de observación, se ha comprobado que el uso de estatinas se asocia con un riesgo reducido. Las estatinas parecen reducir la cantidad de colesterol en la membrana. Otras acciones de las estatinas que no dependen del colesterol son la reducción de la inflamación y de los isoprenoides y la regulación hacia arriba de la α-secretasa y la función vascular. Un estudio prospectivo de estatinas mostró mejoras cognitivas en los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve, pero un ensayo multicéntrico reciente no obtuvo los mismos resultados. Así, el beneficio de las estatinas sigue siendo controvertido. Un enfoque farmacológico alternativo es limitar la esterificación del colesterol. También se ha estudiado el mejoramiento de la membrana biofísica y de la función, a través de la ingestión de suplemento de ácidos grasos n-3.

Conclusiones

Un tratamiento eficaz para la enfermedad de Alzheimer esporádica se basa en la traducción de las vías de la enfermedad aquí analizadas, como así en otros mecanismos moleculares o genes de riesgo nuevos (por ej., la apolipoproteína J) definidos por el perfil de expresión génica, y en todos los estudios relacionados con el genoma en cuanto a objetivos farmacológicos específicos. Ejemplos de las proteínas recientemente descubiertas codificadas por estos genes de riesgo y mecanismos incluyen la polipoproteína J, otro acompañante Aß, TOMM40, un transportador de proteínas a través de la membrana mitocondrial y, los receptores relacionados con la sortilina los que actúan en la partición de la proteína precursora del amiloide β-secretasa y γ-secretasa; esto coincide con las observaciones de que los niveles se reducen en los cerebros de los pacientes con enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve. Otro factor de riesgo potencial para la enfermedad de Alzheimer esporádica, la anestesia general, promueve la insolubilidad de Tau y la oligomerización del Aß, la deficiencia de estrógeno en el cerebro de las mujeres posmenopáusicas y la activación crónica de del eje glucocorticoide. Sin embargo, los mecanismos subyacentes son diversos y se desconoce si alguno de estos factores conduce a la deposición de amiloide y a la tauopatía en los seres humanos. Los estudios prospectivos muestran también que la actividad cognitiva del ocio y el entrenamiento puede reducir el riesgo de demencia. Los resultados de estos estudios avalan la idea de construir una “reserva de capital cognitivo." No hay ninguna cadena lineal única de eventos. Para complicar las cosas, algunos cambios no son patológicos sino reaccionarios o de protección. Así, el desarrollo de un enfoque con múltiples objetivos permitiría prevenir o tratar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer, tal como se hace en la práctica actual para otros trastornos multigénicos. Estudios recientes apuntan a la atrofia cerebral y otras condiciones patológicas en las que el amiloide o la carga de ovillos no es grave como para ser responsables de la demencia en la edad más avanzada (personas de ≥80 años). Es posible que muchos de estos mecanismos, incluyendo la hipótesis amiloide, sean de menor importancia o ninguna y que los disparadores de la enfermedad sean algunos procesos del envejecimiento.

♦ Traducción: y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna

Enfermedad de la motoneurona

Una enfermedad grave con un retraso diagnóstico que obliga a tenerla presente. Lo que hay que saber ante la consulta de un paciente.Fuente: BMJ 2014;349:g4052 Motor neurone disease

Viñeta clínica: Un hombre de 59 años de edad se presentó a la consulta con debilidad en la pierna derecha y caídas ocasionales. Tenía una larga historia de dolor lumbar leve y una imagen de resonancia magnética nuclear realizada por el servicio de traumatología y ortopedia que mostró cierta espondilolistesis cervical leve de la médula espinal. Cuatro meses después de esto, consultó de nuevo al médico general por dificultad progresiva para abrocharse la camisa.

¿Qué es la enfermedad de la neurona motora?

La enfermedad de la neurona motora es una enfermedad neurodegenerativa devastadora e incurable de las neuronas motoras que afecta principalmente a personas de 60 o 70 años.¹ De los cuatro subtipos de enfermedad de la neurona motora, el más común es la esclerosis lateral amiotrófica.² Los subtipos varían clínicamente porque afectan predominantemente a diferentes áreas y tienen diferentes tasas de progresión.

¿Qué tan común es?

La incidencia de la esclerosis lateral amiotrófica se estima en 2,6 por 100 000 personas-año en toda Europa.2 Un médico general que trabaje a tiempo completo durante 30 años puede esperar ver uno o dos casos en su carrera.^{1 2}

Se han notificado retrasos de diagnóstico de 12 a 19 meses a partir de la presentación. Dos estudios retrospectivos que involucraron a 130 pacientes mostraron que el 27-61% de los pacientes finalmente diagnosticados de enfermedad de la neurona motora habían sido mal diagnosticados, lo que contribuye un retraso de alrededor de 9-13 meses.³

¿Por qué no se diagnostica la enfermedad de la neurona motora?

Aunque la enfermedad de la neurona motora es una rara enfermedad relativamente bien conocida, la mayoría de los médicos diagnostican sólo uno o dos casos en su carrera. Hay una falta de conciencia de los síntomas de presentación, que son a menudo sutiles.³

La enfermedad afecta diferentes regiones anatómicas, y se estima que aproximadamente la mitad de todos los pacientes con enfermedad de la neurona motora consultan inicialmente a las clínicas secundarias de atención no neurología. Estas suelen ser de ORL debido a los síntomas bulbares como la disartria y de ortopedia debido a los síntomas de las extremidades, como la caída del pie, que a menudo se atribuye a los daños causados por la enfermedad de la columna vertebral.

La falta de continuidad de la atención puede agravar el retraso en el diagnóstico porque es la naturaleza progresiva y multisistémica de los síntomas lo que resulta más indicativo del diagnóstico.³

El diagnóstico es un proceso difícil en la clínica y las tasas de diagnósticos erróneos son altas fuera de los centros especializados en enfermedades de la motoneurona. Por lo tanto, se recomienda que si se sospecha una enfermedad de la neurona motora, los médicos refieran con urgencia al paciente directamente a alguien con un interés especial en la enfermedad.

¿Por qué es importante?

La media de supervivencia para los pacientes con enfermedad de la neurona motora ha sido reportada como de 30 meses, pero varía de acuerdo al subtipo de que se trate.^{2 3} Por lo tanto, la demora en el diagnóstico representa una proporción sustancial de la supervivencia global de los pacientes.

Los tratamientos que modifican la enfermedad y los servicios de apoyo están disponibles para los pacientes una vez que se hace el diagnóstico, por lo que es importante reconocer los síntomas y signos temprano. La buena atención clínica de los síntomas a través de equipos multidisciplinarios de especialistas y centros de enfermedades de la neurona motora mejora tanto la calidad de vida como la esperanza de vida.

¿Cómo se diagnostica la enfermedad de la neurona motora?

Características clínicas

La enfermedad de la neurona motora provoca una debilidad progresiva indolora. Es útil pensar en los síntomas en términos de los sistemas afectados.

La afectación de los miembros está presente en el inicio en alrededor del 70% de pacientes.4 Esto puede ser muy sutil, con una caída suave del pie o una pérdida de la destreza manual que lleva a las dificultades con los botones o con las tapas de frascos. En el examen, hay una mezcla de signos altos y de neurona motora. Se pueden ver debilidad y fasciculaciones.

En la presentación, el 20% de los pacientes tienen características bulbares⁴ con disartria que por lo general precede a la disfagia. Los pacientes también pueden mencionar salivación excesiva o una sensación de asfixia cuando se acuestan. La voz puede llegar a ser débil y arrastrando las palabras, sobre todo cuando está cansado.

Examen físico

La afectación respiratoria tiende a ser una característica tardía de la enfermedad de la neurona motora. La debilidad de la pared del tórax produce hipoventilación y retención de dióxido de carbono, lo que resulta en una insuficiencia respiratoria del tipo II. Esto se puede presentar como letargo, dolor de cabeza por la mañana temprano, o dificultad para respirar.

Los síntomas cognitivos, especialmente los cambios en el comportamiento como la apatía y la pérdida de la conciencia social, podrían estar presentes al momento del diagnóstico y son cada vez más reconocidos como importantes.^{4 5}

¿Tiene el paciente uno o más de estos síntomas?

En los miembros Caídas por aflojamiento del pie Pérdida de destreza Pérdida de masa muscular Crispación muscular o fasciculaciones Debilidad focal Calambres Sin alteraciones sensoriales	Hallazgos bulbares Disartria (arrastra palabras o voz baja) Dificultades en la deglución Para líquidos o sólidos Excesiva salivación Asfixia al estar acostado Fasciculaciones de la lengua
Hallazgos respiratorios Síntomas difíciles de explicar Disnea de esfuerzo Excesiva somnolencia diurna Cefalea matinal Ortopnea	Hallazgos cognitivos (raros) Cambios de comportamiento Labilidad emocional (no demencia) Demencia fronto - temporal

¿Hay progresión?

Si es así, derive al paciente al neurólogo.
Sea explícito en la derivación respecto de la presunción diagnóstica.
Causas comunes de retraso diagnóstico son la derivación a ORL o a traumatología.
Refuerzan la sospecha diagnóstica: asimetría, edad, historia familiar.
No refuerzan la sospecha: compromiso de la vejiga o del intestino o ambos, síntomas sensitivos, visión doble o ptosis, mejoría de los síntomas.

Los retrasos en el diagnóstico desde la perspectiva del paciente:"Ahora solo necesito saber, realmente estoy luchando para trabajar, pero hasta que consiga un diagnóstico no puedo darme el lujo de dejar de trabajar. Sé que suena tonto, pero ahora he dejado de llorar y, según el profesor dijo, estamos a un paso de conocer su diagnóstico. Me siento como si estuviera a punto de conseguir el control de nuevo. No es que yo quiera ser un enfermos neurológico porque es casi como una sentencia de muerte, pero no saber es como un infierno en vida que, para mí, es mucho peor".

Investigaciones

Los estudios neurofisiológicos -electromiografía y velocidad de conducción nerviosa- y los de imágenes por resonancia magnética nuclear se utilizan a menudo como un complemento al diagnóstico y para excluir diagnósticos diferenciales. El diagnóstico es principalmente clínico, sin embargo por lo general es realizada por un neurólogo experimentado.^{1 2 5}

¿Cómo se maneja la enfermedad de la neurona motora?

La remisión urgente de los pacientes con síntomas y signos sugestivos de enfermedad de la neurona motora a un neurólogo de preferencia en un centro de atención de enfermedades de la neurona motora, es crucial para que un enfoque de un equipo multidisciplinario para su cuidado pueda ser iniciado si es necesario.

El riluzol, un antagonista de la liberación de glutamato, y la ventilación no invasiva son actualmente los únicos tratamientos para la enfermedad de la neurona m otora aprobados por el National Institute for Health and Care Excellence (NICE).⁷

Una revisión Cochrane (cuatro ensayos aleatorios controlados que involucraron a 1477 pacientes) concluyeron que el riluzol probablemente prolonga la supervivencia por dos o tres meses.⁸

Otra revisión Cochrane (un ensayo clínico aleatorio, 41 pacientes) sugiere que la ventilación no invasiva prolonga la supervivencia (tal vez por muchos meses) y mejora o mantiene la calidad de vida en las personas con mejor función bulbar.⁹

Los médicos tienen un importante papel como coordinadores de la atención una vez que se hace el diagnóstico. Esto incluye la identificación y el tratamiento de los síntomas, la supervisión del tratamiento, facilitar las discusiones francas sobre final de la vida y las decisiones avanzadas, y hacer remisiones oportunas a cuidados paliativos y a otros servicios.^{1 2 10 11}

Puntos clave

La enfermedad de la neurona motora es relativamente rara y debe ser considerada en pacientes que se presentan con debilidad progresiva indolora o disartria progresiva.
La conciencia de los síntomas de las extremidades, bulbares, respiratorios y de las características cognitivas de la enfermedad de la neurona motora podrían ayudar a reducir el retraso diagnóstico.
Si se sospecha la enfermedad, consulte con urgencia con un especialista en neurología.
Se requiere de un enfoque de equipo multidisciplinario para la atención una vez que se hace el diagnóstico.

Enfermedad de Parkinson: revisión en profundidad

La enfermedad de Parkinson es una entidad compleja en sus manifestaciones clínicas y su tratatmientoAutor: Lorraine V Kalia, Anthony E Lang The Lancet, Vol 386, issue 9996, august 29, 2015

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad común y un trastorno neurológico complejo. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa, en la que predomina la muerte precoz de las neuronas dopaminérgicas en, la parte compacta de la sustancia negra (pcSN). La deficiencia de dopamina en los ganglios basales conduce a un trastorno del movimiento caracterizado por los síntomas parkinsonianos motores clásicos.
Esta enfermedad también se asocia con numerosos síntomas no motores, algunos de los cuales preceden a la disfunción motora en más de una década.
La base de la terapéutica es el tratamiento sintomático con medicamentos que aumentan las concentraciones de dopamina o que directamente estimulan los receptores dopaminérgicos.
Sin embargo, además de la dopamina y las regiones del sistema nervioso fuera de los ganglios basales, la EP involucra neurotransmisores. Antes se pensaba que estaba ocasionada principalmente por factores del medio ambiente, pero las investigaciones están revelando que la enfermedad se desarrolla a partir de un complicado juego de genética y ambiente.

Es un trastorno neurodegenerativo lentamente progresivo que comienza años antes de que se pueda hacer el diagnóstico

Así, actualmente se la considera un trastorno neurodegenerativo lentamente progresivo que comienza años antes de que se pueda hacer el diagnóstico, lo que implica múltiples áreas neuroanatómicas, resultante de una combinación de factores genéticos y ambientales, y que se manifiesta a través de una amplia gama de síntomas. Las complejidades de la EP se acompañan de desafíos clínicos.
En particular, no existen pruebas que permitan el diagnóstico definitivo en las primeras etapas de la enfermedad. El estándar de oro para el diagnóstico ha sido la presencia de la degeneración de la pcSN y la patología de Lewy en el examen histopatológico postmortem. La patología de Lewy consiste en agregados anormales de la proteína α-sinucleína, denominada Cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy.
Se conoce poco sobre la asociación entre la patología de Lewy y la patogénesis de la EP. Hay muy pocas estrategias para el manejo de muchas de las características incapacitantes que ocurren en las últimas etapas de la enfermedad, como los síntomas motores que no responden a las terapias dopaminérgicas o se desarrollan como complicaciones por el uso prolongado del fármaco dopaminérgico, así como una serie de síntomas no motores.
Aunque los mejores tratamientos son los fármacos modificadores de la enfermedad, que reducen la tasa de neurodegeneración o detienen el proceso patológico, actualmente no están disponibles. Sin embargo, cada vez se conoce más la patogénesis, lo que ayuda a identificar objetivos potenciales para modificar la enfermedad.

Características clínicas

Las manifestaciones más reconocidas de la EP son los síntomas motores clásicos:

bradicinesia
rigidez muscular
temblor en reposo
deterioro postural
trastornos de la marcha

Los síntomas motoras son heterogéneos, lo que ha dado lugar al intento de clasificar los subtipos de la enfermedad, pero por ahora las pautas se basan en observaciones clínicas empíricas.
Así, los subtipos principales son:

EP con temblor dominante (con ausencia relativa de otros síntomas motores).
EP sin temblor dominante, que incluye fenotipos descritos como el síndrome acinético-rígido y los trastornos de la marcha por inestabilidad postural.
Se ha identificado un subgrupo con fenotipo mixto o indeterminado, con varios síntomas motores de gravedad comparable.

La evolución y el pronóstico difieren entre los subtipos; la EP con temblor dominante se asocia a menudo con una tasa de progresión más lenta y discapacidad menos funcional que la EP sin temblor dominante. Se aclara que los distintos subtipos expresan las distintas hipótesis existentes respecto de la etiología y la patogénesis.
Las manifestaciones no motoras frecuentes presentes antes del inicio de los síntomas motores clásicos son:

disfunción olfatoria
deterioro cognitivo
síntomas psiquiátricos
trastornos del sueño
disfunción autonómica
dolor y fatiga

Son comunes al comienzo de la enfermedad y se asocian con menor calidad de vida relacionada con la salud. Esta fase premotora o prodrómica puede caracterizarse por alteraciones del olfato, estreñimiento, depresión, hipersomnolencia diurna y trastorno del comportamiento del sueño durante el movimiento rápido de los ojos.

Los trastornos del estado de ánimo y el estreñimiento casi duplican el riesgo de que el individuo posteriormente desarrolle EP

De hecho, se ha demostrado que los trastornos del estado de ánimo y el estreñimiento casi duplican el riesgo de que el individuo posteriormente desarrolle EP. La fase premotora puede ser prolongada; por ejemplo, la latencia media entre el inicio de los trastornos del comportamiento del sueño y la aparición de los síntomas motores parkinsonianos es de 12 a 14 años.
Se supone que el proceso patógeno que causa la EP ocurre durante la fase premotora, comprometiendo regiones de los sistemas nerviosos central y periférico, además de las neuronas dopaminérgicas de la pcSN. Así, este período prodrómico proporciona una ventana temporal potencial, durante la cual se modifica la enfermedad. Se espera que esté disponible un tratamiento que permita prevenir o retrasar el desarrollo y la progresión de la enfermedad.
La progresión de la EP se caracteriza por el empeoramiento de los síntomas motores, que inicialmente pueden ser tratados en forma sintomática. Sin embargo, a medida que la enfermedad avanza, aparecen complicaciones relacionadas con el tratamiento sintomático prolongado, como las fluctuaciones motoras y no motoras, la discinesia y la psicosis. Estas complicaciones farmacológicas crean problemas importantes en el manejo clínico de la EP avanzada.
En la etapa tardía, los síntomas motores y no motores resistentes al tratamiento son prominentes e incluyen síntomas motores axiales, como la Inestabilidad postural, el congelamiento de la marcha, las caídas, la disfagia y la disfunción del habla.
Después de unos 17 años de enfermedad, hasta el 80% de los pacientes presenta congelación de la marcha y caídas, y hasta el 50% informa ahogos.
Los síntomas autonómicos, como la incontinencia urinaria, el estreñimiento con necesidad del uso diario de laxantes y la hipotensión postural sintomática son características no motoras comunes en las últimas etapas de la EP.
La demencia es particularmente prevalente, y ocurre en el 83% de los pacientes con EP de unos 20 años de duración.
Estos síntomas de la EP tardía, resistentes a la levodopa, contribuyen sustancialmente a la discapacidad y son importantes predictores de la necesidad de internación institucional y mortalidad.

Criterios de diagnóstico clìnico del UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank

Paso 1: diagnóstico de síndrome parkinsoniano
Bradicinesia (lentitud en la iniciación del movimiento voluntario con reducción progresiva de la velocidad y amplitud de las acciones repetitivas) más una o más de las siguientes características:
• Rigidez muscular
• temblor en reposo de 4-6 Hz
• Inestabilidad postural no causada por disfunción visual, vestibular, cerebelosa o propioceptiva.
Paso 2: criterios de exclusión para la EP
Una o más de las siguientes características sugieren un diagnóstico alternativa:
• Antecedentes de golpes repetidos con progresión escalonada de las manifestaciones parkinsonianas
• Antecedentes de lesiones repetidas en la cabeza
• Antecedentes de encefalitis definida.
• Tratamiento neuroléptico al inicio de los síntomas.
• Exposición a la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina.
• Respuesta negativa a grandes dosis de levodopa (si se excluye la malabsorción)
• Más de un pariente afectado *
• Remisión sostenida
• Rasgos estrictamente unilaterales después de 3 años.
• Participación autonómica severa temprana
• Demencia severa temprana con trastornos de la memoria, lenguaje y praxis
• Crisis oculogiras
• Parálisis supranuclear de la mirada.
• signo de Babinski
• Signos cerebelosos
• Presencia de un tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la tomografía computarizada o la resonancia magnética
Paso 3: criterios positivos prospectivos que apoyan la EP
Se requieren ≥3 de las siguientes funciones para el diagnóstico definitivo de EP.
• Inicio unilateral
• Temblor en reposo.
• Trastorno progresivo
• Asimetría persistente que afecta más el lado donde comenzaron los sìntomas
• Excelente respuesta (70–100%) a la levodopa.
• Corea severa inducida por levodopa
• Respuesta a la levodopa ≥5 años.
• Curso clínico ≥10 años.

Factores de riesgo

El factor de riesgo más importante es la edad

La EP es reconocida como el trastorno neurodegenerativo más común, después de la enfermedad de Alzheimer. La incidencia oscila entre 10 y18/100.000 persona-años. La relación de la prevalencia hombre-mujer es de aproximadamente 3:2. La etnia también es un factor de riesgo para la enfermedad.
En EE. UU, la incidencia es más elevada en los hispanos, seguida por las personas de raza blanca no hispanas, asiáticos y de raza negra.
El factor de riesgo más importante es la edad. La prevalencia y la a incidencia aumentan casi exponencialmente con la edad, siendo el pico en los >80 años. Con una población que envejece y el aumento en todo el mundo de la expectativa de vida, se espera que hacia 2030, el número de personas con EP aumente en más del 50%.
Otros factores de riesgo son las exposiciones ambientales. Un metaanálisis identificó 11 factores ambientales que alteran el riesgo de EP. Los factores que aumentan el riesgo (en orden decreciente de fuerza de asociación) fueron: exposición a pesticidas, lesiones cefálicas previas, vida rural, uso de bloqueantes ß, ocupación agrícola y pozo de agua potable.
Los factores ambientales asociados con una disminución del riesgo (en orden decreciente de fuerza de asociación) fueron:

tabaquismo
consumo de café
antiinflamatorios no esteroides
bloqueantes de los canales de calcio
alcohol

La reducción del riesgo de EP por hábito de fumar ha llevado a proponer que fumar podría proteger contra la enfermedad. Sin embargo, los hallazgos de un gran estudio de casos y controles más reciente mostró que los pacientes con EP pueden dejar de fumar más fácilmente que los controles, sugiriendo que la asociación negativa con el tabaco podría deberse a una menor capacidad de respuesta a la nicotina, durante la fase prodrómica de la EP.
Los resultados de al menos 5 estudios prospectivos poblacionales han mostrado una asociación inversa entre la concentración de urato sérico y el riesgo de EP, un hallazgo que podría ser más firme para los hombres que para las mujeres. Metaanálisis separados han confirmado que la soldadura y la exposición al manganeso no se asocian con mayor riesgo de EP.
Los resultados de estudios de epidemiología sugieren que el uso de antipsicóticos, específicamente las fenotiazinas, benzamidas, haloperidol o risperidona, y la exposición a disolventes, en particular el tricloroetileno, podría aumentar el riesgo de EP, pero se necesitan más estudios para confirmar estas asociaciones.
Hay evidencia de mayor riesgo de EP en personas con antecedentes familiares de EP o temblor. La evidencia provino del descubrimiento de formas monogénicas de la EP y de mutaciones genéticas, identificadas a través de numerosos trabajos científicos.
El riesgo de desarrollar EP es claramente multifactorial, pero se ha comenzado a descifrar la compleja interacción que existe entre varios factores. Por ejemplo, un estudio de casos y controles halló una acción sinérgica de la exposición al pesticida Paraquat (1,1'-dimetil-Dicloruro de 4,4'-bipiridinio) y una historia de lesión cefálica que aumenta el riesgo de EP.
Otros estudios han identificado modificadores genéticos de los factores de riesgo ambientales. Por ejemplo, la reducción del riesgo asociada al consumo de cafétiene una base genética (relacionada con el metabolismo de la cafeína). Lo mismo sucede con la asociación de la EP con el antecedente de lesiones cefálicas.

Histopatología

La característica histopatológica fundamental de la EP es la pérdida de neuronas dopaminérgicas dentro de la pcSN. El área más profundamente afectada de la pcSN es típicamente el nivel ventrolateral, que contiene neuronas que se proyectan al putamen dorsal del cuerpo estriado.
La investigación ha mostrado que la pérdida neuronal dopaminérgica moderada a grave dentro de esta área es probablemente la causa de los síntomas motores, la bradicinesia y la rigidez, particularmente en la EP avanzada, en particular en la EP avanzada.
También se ha comprobado que la pérdida moderada de neuronas de la sustancia negra, presente en las primeras etapas de la enfermedad, pone en evidencia a una población de neuronas dopaminérgicas potencialmente rescatables.
La pérdida neuronal en la EP ocurre en muchas otras regiones del cerebro, incluyendo el locus ceruleus, el núcleo basal de Meynert, el núcleo pedunculopontino, el núcleo del rafe, el núcleo motor dorsal del vago, la amígdala y el hipotálamo.
Otra característica de la EP es la patología de Lewy. La agregación de proteínas anormalmente plegadas ha surgido como un tema común en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la EP. Cada enfermedad neurodegenerativa se clasifica de acuerdo con la proteína que más abunda en las inclusiones de proteína asociada. En la EP, esta proteína fue identificada como α-sinucleína.
Las alteraciones de esta proteína no están restringidas al cerebro, sino que también se pueden hallar en la médula espinal y el sistema nervioso periférico, Incluyendo el nervio vago, los ganglios simpáticos, el plexo cardíaco, el sistema nervioso entérico, las glándulas salivales, la médula suprarrenal, los nervios cutáneos y el nervio ciático.
Se ha planteado la hipótesis de que durante la evolución de la EP, la patología de Lewy progresa con un patrón estereotipado. Braak y col. han propuesto 6 etapas, que parten del sistema nervioso periférico y progresivamente afectan el sistema nervioso central, en una dirección caudal-rostral dentro del cerebro. El modelo de Braak ha ganado interés, en parte, porque la progresión temporal y espacial propuesta parece explicar la evolución clínica de la EP.
Específicamente, las etapas 1 y 2 podrían corresponder al inicio de los síntomas premotores; la etapa 3 coincidiría con la aparición de los síntomas motores debido a la deficiencia de dopamina nigrostriatal y, las etapas 4-6 ocurrirían con los síntomas no motores de la enfermedad avanzada.
La evidencia de una asociación entre la patología de Lewy y los síntomas no motores es más convincente para el deterioro cognitivo. Se ha hallado una estrecha correlación entre la demencia y la gravedad de la patología de Lewy cortical. Se cree que la patología de Lewy es un biomarcador de la neurodegeneración en la EP.
A menudo, esta hipótesis se extiende para proponer que los cuerpos de Lewy tienen un papel causal en la pérdida neuronal. Sin embargo, hallazgos importantes de los últimos años han revelado que la patología de la EP es más compleja que la neurodegeneración por patología de Lewy sola. En primer lugar, ahora se sabe que la α-sinucleína forma una diferentes tipos de agregados.
Las formas alternativas de agregados de α-sinucleína podrían jugar un papel importante en la neurodegeneración. Segundo, también se observan patologías que se diferrencian de los agregados de α-sinucleína. Por ejemplo, las placas β-amiloides y tau que contienen enredos neurofibrilares, inclusiones de la proteína característica de la enfermedad de Alzheimer, pueden ser hallados en el cerebro de pacientes con EP.
La histopatología concomitante de la enfermedad de Alzheimer se asocia con una carga mayor de la patología de Lewy; se correlaciona con una latencia más corta al inicio de la demencia en de la EP y ocurre hasta en el 50% de los pacientes con EP y demencia. Finalmente, con la identificación y caracterización de las formas monogénicas, se ha comprobado que la EP clínica ocurre sin patología de Lewy.
Varios informes neuropatológicos han documentado la ausencia de patología de Lewy en la mayoría de los pacientes con EP que tienen enfermedad relacionada con parkin (proteína 2 de la enfermedad de Parkinson juvenil) y en una proporción menor en aquellos con mutaciones LRRK2.
Todas estas observaciones sugieren que, aparte de los agregados alternativos de α-sinucleína, en la patogénesis de la EP intervienen inclusiones de otras proteínas diferentes de los cuerpos de Lewys.
Otra característica histopatológica de la EP es la neuroinflamación. Desde hace mucho tiempo se conoce la existencia de una respuesta cerebral inflamatoria activa, mediada principalmente por los astrocitos y microglía residentes, pero en la EP algo se pasó por alto. Tanto la gliosis reactiva resultante de la activación de los astrocitos como la microgliosis resultante de la activación de la microglía producen áreas neurodegenerativas. Aún no se ha podido establecer si el desequilibrio entre esas reacciones es beneficioso o dañino para la enfermedad.

Patogénesis

Los nuevos descubrimientos en la patogénesis han mostrado que las vías moleculares que se presume son importantes en la EP familiar y esporádica son muy importantes. Se han identificado los genes que se asocian con la EP en redes intracelulares comunes.
También parece que están implicados el deterioro de los procesos celulares que intervienen en la regulación de la homeostasis proteica (anomalías en la agregación proteica, proteínas intracelulares y tráfico de membranas y, eliminación de proteínas por la ubiquitina-proteasoma y el sistema de autofagia lisosòmico).
La genética también ha sugerido un papel de las aberraciones de la estructura y función sinápticas, así como se ha confirmado la importancia de la disfunción mitocondrial. Ya se ha mencionado antes la clasificación de Braak, que propone que el proceso patológico se propaga con un patrón estereotipado, desde una región cerebral susceptible, a la siguiente. Braak y col., plantearon la h ipótesis que este proceso se inicia periféricamente, posiblemente alcanzando el SNC por vía nasal o gástrica, y se propaga entre las neuronas a través de las sinapsis.
Se cree que la patología de la EP está mediada por la transmisión de α-sinucleína símil prión entre neuronas. Hay muchos estudios en ejecución sobre otras hipótesis, entre ellas la importancia de la neuroinflamación, los canales de calcio, los uratos y la genética.

Diagnóstico

El diagnóstico clínico de la EP se basa en la presencia de síntomas motores parkinsonianos:

bradicinesia
rigidez
temblor en reposo

La inestabilidad postural es típicamente una característica de la enfermedad más avanzada.
En el Reino Unido se utilizan los criterios UK Parkinson´s Disease Society Brain Bank, para la clínica y la investigación clínica, cuya sensibilidad alcanza el 90%.
Aunque el estándar de oro para el diagnóstico es la evaluación neuropatológica, en general no hay criterios de diagnóstico histopatológico estándar aceptados. En general, el diagnóstico depende de la pérdida neuronal en la pcSN moderada a severa y de la presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas que sobreviven en la pcSN; no hay evidencia histopatológica de otras enfermedades productoras de parkinsonismo.
Un grupo de trabajo de la Internacional Parkinson and Movement Disorder Society ha definido criterios de diagnóstico, y estableció que cualquier criterio nuevo deberá contemplar las manifestaciones no motoras, la ausencia de patología de Lewy o, en ciertos casos, la presencia de patología alternativa, y los nuevos conocimientos genéticos de la enfermedad.
Se están investigando estrategias para desarrollar biomarcadores diagnósticos para la EP, especialmente que permitan el diagnóstico precoz, incluso antes de la aparición de los síntomas motores.
Aún no hay disponibles fármacos que puedan desacelerar o detener el proceso neurodegenerativo de la EP, pero se considera que los medicamentos modificadores de la enfermedad serán más efectivos si los pacientes pueden ser diagnosticados y tratados durante el período prodrómico premotor. Los posibles marcadores clínicos incluyen el deterioro olfatorio medido por los métodos estándar.
Los marcadores de imagen posibles son la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT), que son métodos para medir la reducción de las terminales nerviosos dopaminérgicas en la pcSN, en su proyección al cuerpo estriado. Estas tecnologías por imagen pueden ayudar a diferenciar la EP con síntomas motores sin pérdida de neuronas en la pcSN (por ej., temblor esencial). Sin embargo, la capacidad de estos marcadores de imagen para hacer el diagnóstico diferencial fue cuestionada después de resultados inesperados de ensayos clínicos.
Los enfoques de imágenes de dopamina solas no son suficientes para diagnosticar la EP porque no distinguen confiablemente a la EP de otros síndromes parkinsonianos asociados a la degeneración nigral, como el parkinsonismo atípico.
La resonancia magnética (RM) estándar tiene poca utilidad diagnóstica, pero se están explorando la RM de campo alto y ultra alto (7 Tesla) combinada con técnicas avanzadas, como imágenes de tensor de difusión.
Los marcadores patológicos propuestos también se están estudiando en el sistema nervioso periférico y gran parte de la investigación ha estado enfocada en el sistema nervioso entérico. A pesar de las esperanzas en estos estudios, se ha comprobado que la deposición colónica de α-sinucleína no es una prueba diagnóstica útil para la EP. En la piel se ha identificado sinucleína α fosforilada en las fibras nerviosas somáticas y autonómicas.
Las biopsias de pacientes con síntomas de EP sugieren que este enfoque podría ayudar a evaluar a los individuos en las etapas prodrómicas. Como biomarcadores bioquímicos potenciales al inicio de la EP también se está estudiando la concentración de α-sinucleína, DJ-1, tau y β-amiloide1_42, así como la actividad de la β-glucocerebrosidasa en el líquido cefalorraquídeo.
Otras investigaciones están dirigidas al estudio de las moléculas de bajo peso molecular, como la sangre y el ácido úrico y los biomarcadores en la saliva o la orina, pero todavía no hay resultados definitivos. Es poco probable que un solo marcador en uno de estos fluidos biológicos sea suficiente para el diagnóstico precoz, pero algunos podrían ser útiles para las personas con familiares con una forma monogénica conocida de la EP, en quienes las pruebas genéticas pueden ayudar a hacer el diagnóstico.
Sin embargo, la mayoría de las causas monogénicas de la EP son de penetración incompleta, por lo que las pruebas genéticas positivas en un individuo asintomático no brindan un diagnóstico definitivo. A medida que los estudios genéticos se tornen más baratos, las firmas genéticas probablemente serán exploradas como biomarcadores genéticas de la EP.
Es posible que un solo marcador sea insuficiente para el diagnóstico precoz de una enfermedad tan compleja. En cambio, podría requerirse una combinación de imagenes con biomarcadores bioquímicos y genéticos.

Tratamiento

> Neuroprotección y modificación de la enfermedad.
Los tratamientos disponibles solo son sintomáticos. Un objetivo importante de la investigación es el desarrollo de medicamentos modificadores de la enfermedad. Los autores expresan que sería ingenuo esperar que un solo medicamento retarde o detenga el proceso neurodegenerativo subyacente. Las causas de la EP son heterogéneas, con múltiples procesos celulares que intervienen en forma variable en el proceso neurodegenerativo.
Así, una estrategia más efectiva podría ser actuar sobre las vías moleculares disfuncionales seleccionadas, en pacientes específicos, a través de varios fármacos. Los objetivos farmacológicos potenciales para modificar la enfermedad incluyen la neuroinflamación, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, la actividad de los canales de calcio, la actividad de la LRRK2 cinasa, así como la acumulación de α-sinucleína, su agregación y la transmisión de célula a célula (incluida las técnicas de inmunoterapia).
Las intervenciones quirúrgicas potenciales incluyen la terapia génica dirigida, los trasplantes de células y la estimulación cerebral profunda de los núcleos subtalámicos.
> Iniciación de la terapia sintomática

El tratamiento debe iniciarse cuando los síntomas causan discapacidad o incomodidad, con el fin de mejorar la función y la calidad de vida

El pilar del tratamiento de los síntomas motores siguen siendo los medicamentos que mejoran las concentraciones de dopamina intracerebral o estimulan los receptores de dopamina, y son la levodopa, los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la monoamina oxidasa tipo B y, menos frecuentemente, la amantadina. Dado que ninguno de ellos ha demostrado ser neuroprotector o modificador de la enfermedad, no es necesario iniciar la terapia en el momento del diagnóstico. Sin embargo, hay poca justificación para retrasarlo.
El tratamiento debe iniciarse cuando los síntomas causan discapacidad o incomodidad, con el fin de mejorar la función y la calidad de vida. La bradicinesia y la rigidez responden bien al tratamiento dopaminérgico precoz, con inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B, pero, en el mejor de los casos, solo son moderadamente beneficiosos. Los agonistas de la dopamina o la levodopa son necesarios para los síntomas más graves y la discapacidad progresiva
En contraste con la bradicinesia y la rigidez, el temblor es inconsistentemente sensible al tratamiento de reemplazo con dopamina, especialmente con las dosis más bajas. Los medicamentos anticolinérgicos, como el trihexifenidilo o la clozapina, pueden ser efectivos para el temblor.
Al decidir el tratamiento hay que considerar las reacciones adversas de los medicamentos. Los agonistas de la dopamina y la levodopa se asocian con náuseas, somnolencia diurna y edema, pero los mismos tienden a ser más frecuentes con los agonistas de la dopamina.
Los trastornos del control de los impulsos, incluyendo la ludopatía, la hipersexualidad, los atracones de comida y los gastos compulsivos, ocurren mucho más a menudo con los agonistas de la dopamina. Por lo tanto, éstos deben evitarse en pacientes con antecedentes de adicción, trastorno obsesivo-compulsivo o personalidad impulsiva. Debido a que estos pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar trastornos del control de los impulsos, los agonistas de la dopamina también se asocian con mayor frecuencia a alucinaciones, por lo que no conviene prescribirlos en pacientes de edad avanzada, en especial aquellos con deterioro cognitivo.
El mayor beneficio sintomático lo proporciona la levodopa, pero a largo plazo puede traer complicaciones motoras (discinesia y fluctuaciones motoras). Para retrasar la aparición de estas complicaciones, en vez de comenzar la terapia con levodopa se recomienda usar un inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B o un agonista de la dopamina. Sin embargo, un ensayo aleatorizado de etiqueta abierta no ha sido confirmado un beneficio a largo plazo de esta modalidad terapéutica, aunque también aparecieron dudas respecto de la metodología de dicho ensayo.
> Manejo de las complicaciones de la terapia a largo plazo
Las complicaciones del tratamiento dopaminérgico a largo plazo son características de la EP avanzada, y son: las fluctuaciones motoras y no motoras, la discinesia y la psicosis, que pueden limitar la función y reducir la calidad de vida.
Las estrategias farmacológicas para reducir las amplias fluctuaciones en las concentraciones de dopamina incluyen los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B o los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa. Se están desarrollando formulaciones de levodopa de larga duración que mantienen estables las concentraciones de dopamina.
Ha sido aprobada una nueva formulación de carbidopa-levodopa oral de liberación prolongada, IPX066. Un enfoque alternativo para lograr concentraciones plasmáticas constantes de levodopa es la administración directa de un gel de levodopa-carbidopa, introducido en el duodeno a través de una gastrostomía endogástrica percutánea. La infusión del potente agonista de la dopamina, la apomorfina, también puede tener un efecto importante en las fluctuaciones motoras severas.
Para las complicaciones motoras pueden ser útiles los tratamientos no dopaminérgicos. Por ejemplo, la amantadina y la clozapina tienen efectos en múltiples sistemas de neurotransmisores y pueden ser efectivos en el tratamiento de la discinesia. Para las complicaciones motoras se están probando medicamentos con propiedades serotoninérgicas o nicotínicas y otros que inhiben la señalización glutamatérgica o los receptores A2A de adenosina.
El tratamiento más eficaz para la psicosis en la EP es la clozapina, pero es necesario monitorear regularmente el estado hematológico porque puede asociarse con una agranulocitosis potencialmente mortal, una reacción farmacológica adversa idiosincrásica. Sin embargo, con el seguimiento hematológico adecuado, la aparición de agranulocitosis es muy rara, con un riesgo muy bajo (0,38%).La quetiapina es menos efectiva, pero no requiere el monitoreo hematológico.
Otros neurolépticos deben evitarse porque suelen empeorar el parkinsonismo. Los inhibidores de la colinesterasa, como la rivastigmina, podrían reducir las alucinaciones visuales y los delirios en pacientes con EP y demencia. Se ha demostrado que los agonistas selectivos de los receptores 5-HT2A de serotonina, como la pimavanserina, reducen los síntomas psicóticos sin empeoramiento de la función motora y está siendo considerada para su aprobación por la FDA para el tratamiento de la piscosis parkinsoniana. A diferencia de la clozapina, no hay mucha preocupación sobre la seguridad de la pimavanserina, y no se requiere el monitoreo hemtaológico.
>Tratamiento de las manifestaciones no motoras
A diferencia de la mayoría de las manifestaciones motoras, los síntomas no motores suelen tener opciones terapéuticas o respuestas al tratamiento limitadas. Sin embargo, existen diversos tratamientos que en algunos pacientes pueden controlar o mejorar la discapacidad provocada por los síntomas no motores (síntomas psiquiátricos, trastornos del sueño, disfunción autonómica, fatiga).
La depresión asociada a la EP es típicamente tratada con antidepresivos. La evidencia apoya la eficacia de los antidepresivos tricíclicos, específicamente la desipramina y la nortriptilina. En la práctica, los antidepresivos más utilizados para la depresión en la EP son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ,citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina pero no hay evidencia que apoye el uso de alguno en especial.
También se ha demostrado la eficacia de una formulación de liberación prolongada de venlafaxina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, y el agonista de la dopamina pramipexol.
El tratamiento electroconvulsivo y la estimulación magnética repetitiva transcraneana son Intervenciones no farmacológicas utilizadas para tratar la depresión en pacientes sin EP, pero no hay estudios que avalen su uso en la EP.

Tratamiento farmacológico de los síntomas motores y las complicaciones
	Síntomas motores		Complicaciones, otras
Levodopa	Monoterapia	Adyuvante de levodopa	fluctuaciones	Discinesia**
Levododpacarbidopa	+	..	+	-
Levodopa-benserazida	+	..	.	-
Agonistas de la dopamina (no ergot)
Apomorfina	-	+	+	-
Piribedil	+	+	+	-
Pramipexol	+	+	+	-
Repirinol	+	+	+	-
Rotigotina	+	+	+	-
Agonistas de la dodpamina (ergot)
Bromocriptina	+	+	+	-
Cabergolina	+	+	+	-
Inhibidoes de la monoaminooxidasa tipo B
Rasagilina	+	+	+	-
Selegilina	+	-≠	-≠	-
Inhibidores de la cateco-O-metilaminotransferasa
Entacarpona	..	+	+	-
Talcapona	..	+	+	-
Otros
Amantadina	+	+	-	+
Anticolinérgicos	+*	+*	-
Clozapina	+*	+*	-	+
+ indica eficacia o probable - Indica evidencia no eficiente o insuficiente. ·· indica que no es aplicable. ** Respuestas a la discinesia en dosis pico (la discinesia difásica podría responder a los fármacos utilizados para la motricidad fluctuaciones motoras, particularmente agonistas de la dopamina). * Tratamiento del temblor. -≠ Hay evidencia insuficiente pero, en la práctica, la selegilina se usa y puede ser efectiva.

> Manejo de la enfermedad en la etapa tardía
En general, los síntomas motores y no motores de la etapa tardía de la EP responde muy poco a la levodopa. Las anormalidades en los neurotransmisores no dopaminérgicos, incluyendo acetilcolina, glutamato, norepinefrina y serotonina, contribuyen a los síntomas de la EP. La expresión de esos síntomas resistentes a la levodopa probablemente refleje la alteración de otros sistemas de neurotransmisores.
En particular, la reducción de la acetilcolina por degeneración de las estructuras colinérgicas podría asociarse a la demencia, así como a los trastornos de la marcha y las caídas que suceden en pacientes con EP avanzada. En consecuencia, el inhibidor de la colinesterasa rivastigmina es eficaz para el tratamiento de la demencia en la EP. Los estudios con donepecilo, otro inhibidor de la colinesterasa, dan resultados variables.
Las recomendaciones de un pequeño ensayo de donepecilo para el tratamiento de las caídas apoyan la hipótesis de que el aumento del tono colinérgico podría mejorar la estabilidad postural. Se están investigando los efectos de la rivastigmina en la marcha, el equilibrio y las caídas.
> Tratamiento quirúrgico

El momento para el tratamiento quirúrgico es, aproximadamente, unos 10 a 13 años promedio después del diagnóstico de la enfermedad

La estimulación cerebral profunda es un tratamiento ya establecido para los síntomas motores de la EP. Varios ensayos clínicos han demostrado que la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico o del globo pálido interno es efectivo en la EP moderada a severa. La estimulación talámica profunda también es una opción para el tratamiento del temblor. El tratamiento quirúrgico es una opción cuando las manifestaciones motoras parkinsonianas siguen respondiendo a la levodopa pero las fluctuaciones motoras y la discinesia se vuelven incapacitantes.
Las características no motoras, incluyendo las fluctuaciones no motoras, los síntomas relacionados con el sueño y las anomalías del comportamiento pueden mejorar con la estimulación cerebral profunda, aunque se necesitan más estudios para establecer las contribuciones de la estimulación versus el efecto de la mejoría de la función motora y la reducción de los fármacos dopaminérgicos que acompañan a la estimulación cerebral profunda.
El momento para el tratamiento quirúrgico es, aproximadamente, unos 10 a 13 años promedio después del diagnóstico de la enfermedad.
Un ensayo aleatorizado multicéntrico (EARLYSTIMJ) demostró que la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico al comienzo de la enfermedad (duración media de la enfermedad 7,5 años, con fluctuaciones motoras <3 años) mejora la calidad de vida y varios resultados secundarios más que el mejor tratamiento médico. Los resultados de este ensayo probablemente cambiarán la práctica habitual de retrasar las intervenciones quirúrgicas hasta modificadores de la enfermedad, con la esperanza de que, para ser efectivos, puedan combinarse y posiblemente personalizarse.

Tratamiento farmacológico de los síntomas no motores
	Clase de fármaco	Nombre del fármaco
Deterioro cognitivo
Demencia	Inhibidor de la acetilcolinesterasa	Rivastigmina
Síntomas psiauiátricos
Depresión	Agonistas de la dopamina Inhibidores recaptación serotonina Inhibidores recaptación serotonina y norepinefrina Antidepresivos tricíclicos	Pramipexol Citalopram, escitalopram, fluoxetina, setralina Venlafaxina de liberación extendida Desipramina Nortriptilina
Psicosis	Antipsicóticos atípicos Inhibidor de la acetilcolinesterasa	Clozapina, quetiapina, rivastigmina
Trastornos del sueño
Trastorno del comportamiento del movimiento rápido de los ojos	Benzodiacepina Hormona	Clonazepam Melatonina
Disfunción autonómica
Constipación	Laxantes osmóticos Activador canales de cloro	Polietilenglicol Lubriprostone
Motilidad gastrointestinal	Antagonista de la dopamina periférica	Domperidona
Hipotensión ortostática	Antagonista de la dopamina periférica Mineralocorticoides Vasopresores Antagonistas de la acetilcolinesterasa Prodroga de norepinefrina	Domperidona Fludrocortisona Midodrina Piridostigmina Droxidopa
Sialorrea	Anticolinérgicos Neurotoxina	Atropínicos, glicopirrolato Toxina botulínica A y B
otros
Fatiga	Estimulantes	Metilfenidato, modafinil

Conclusión

La EP es compleja en su expresión clínica y tratamiento. Lo aprendido de la epidemiología, la histopatología y la genética ha impulsado las investigaciones de la EP.
Se espera que la investigación de las vías moleculares y celulares implicadas en el proceso neurodegenerativo rindan biomarcadores útiles para el diagnóstico prodrómico precoz, aunque es probable que un solo biomarcador sea insuficiente.
Nuevas investigaciones están abocadas al desarrollo de fármacos clinical descriptions and neurological therapies. Cold Spring Harb Perspect Med 2011; 1: a008862.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti