Diagnóstico de la esclerosis multiple

Diagnóstico de la esclerosis múltiple (en niños y adutos)

El diagnóstico de la esclerosis múltiple, los diferentes diagnósticos diferenciales, en especial otras enfermedades inflamatorias idiopáticas Autor: Brownlee WJ, Hardy TA, FazekasF, Miller H Lancet.2017 Apr 1; 389(10076):1336-1346.

Resumen El diagnóstico de esclerosis múltiple se basa sobre los signos y síntomas neurológicos, junto con evidencia de la diseminación de las lesiones del SNC en el espacio y el tiempo. La RM suele ser suficiente para confirmar el diagnóstico, pero en algunos pacientes se debe obtener más información del examen del LCR y las pruebas neurofisiológicas.   Es importante diferenciar la esclerosis múltiple de otras enfermedades que se caracterizan por desmielinización (por ej, el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica y la encefalomielitis diseminada aguda) y de enfermedades no desmielinizantes como la enfermedad crónica de los pequeños vasos y otras causas inflamatorias, granulomatosas, infecciosas, metabólicas y genéticas semejantes a la esclerosis múltiple.   Los adelantos en la RM y las pruebas serológicas y genéticas aumentaron mucho la precisión para distinguir la esclerosis múltiple de estas enfermedades.

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► INTRODUCCIÓN

La esclerosis múltiple es una enfermedad crónica, desmielinizante, del sistema nervioso central (SNC) en la que interviene la inmunidad. Se puede manifestar con cambios en la sensibilidad, la movilidad, el equilibrio, la función esfinteriana, la vista y la función cognitiva.

Aunque el curso de la enfermedad es muy variable, muchas personas llegan a sufrir discapacidad irreversible y la esclerosis múltiple es una de las principales causas de discapacidad neurológica en adultos jóvenes. La enfermedad se clasifica en recurrente-remitente o primaria progresiva según su curso inicial.

La forma recurrente-remitente es más frecuente, afecta al 85–90% de los pacientes y se caracteriza por recurrencias (episodios de disfunción neurológica que duran un mínimo de 24 hs ¹) seguidos por períodos de remisión. La recuperación de las recurrencias es variable y puede ser incompleta.² Esta forma de esclerosis múltiple afecta a adultos jóvenes (media de edad al inicio 30 años) y afecta 3 veces más a las mujeres que a los hombres.³

El diagnóstico precoz y certero de la esclerosis múltiple es esencial porque en la actualidad hay tratamientos eficaces

La evidencia sugiere que esta forma podría estar en aumento, especialmente en las mujeres.³ La esclerosis múltiple primaria progresiva (10–15% de los pacientes) se caracteriza por el aumento insidioso, de progreso lento, de la discapacidad neurológica, habitualmente sin recurrencias.² Esta forma se manifiesta a mayor edad que la esclerosis múltiple recurrente-remitente (media de edad al inicio 40 años) y no hay diferencias según el sexo.

El diagnóstico precoz y certero de la esclerosis múltiple es esencial porque en la actualidad hay tratamientos eficaces para la forma recurrente-remitente. El diagnóstico se basa sobre la presencia de síntomas y signos clínicos y los datos de la RM, que es muy sensible para detectar las lesiones características del SNC.¹

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► DIAGNÓSTICO

♦ Síntomas iniciales

Las manifestaciones iniciales de la esclerosis múltiple varían según la ubicación de las lesiones y la forma de la enfermedad (recurrente o progresiva). Según sus síntomas, los pacientes pueden consultar a una amplia gama de médicos, desde generalistas a oftalmólogos o traumatólogos y si se sospecha esclerosis múltiple será necesaria la rápida derivación a un neurólogo.

El cuadro 1 muestra algunos síntomas y signos iniciales frecuentes y otros menos frecuentes que sugieren otro diagnóstico

Cuadro 1: Manifestaciones iniciales típicas de la esclerosis múltiple recurrente- remitente y algunas manifestaciones atípicas que sugieren otro diagnóstico

Manifestaciones típicas

• Neuritis óptica aguda unilateral • Diplopia debida a oftalmoplegia internuclear o parálisis del sexto par craneal* • Pérdida sensitiva facial o neuralgia del trigémino* • Ataxia cerebelosa y nistagmo • Mielopatía parcial • Síntomas sensoriales • Síntoma de Lhermitte • Debilidad asimétrica de los miembros • Tenesmo o disfunción eréctil

Manifestaciones atípicas

• Neuritis óptica bilateral o neuritis óptica unilateral con escasa recuperación visual • Parálisis oculomotora total u oftalmoparesia fluctuante • Náuseas, vómitos o hipo intratables • Mielopatía transversa total con compromiso motor y sensitivo bilateral • Encefalopatía • Disminución cognitiva subaguda • Cefalea o meningismo • Cansancio o astenia • Síntomas constitucionales

*En un adulto joven (<40 años)

Un primer episodio de disfunción neurológica, presumiblemente debido a esclerosis múltiple recurrente-remitente, se denomina como síndrome clínicamente aislado.^2,5 Las manifestaciones más comunes de este síndrome son la neuritis óptica unilateral aguda, una mielitis parcial o un síndrome del tronco encefálico.⁵ Las características que sugieren desmielinización como causa son la edad <40 años, el comienzo agudo o subagudo en horas o días, la deficiencia máxima dentro de las 4 semanas del inicio y la remisión espontánea.

En cambio el inicio de la esclerosis múltiple primaria progresiva se caracteriza por síntomas de progreso lento, con frecuencia una paraparesia asimétrica que evoluciona en meses o años,⁶ o, con menor frecuencia una hemiparesia progresiva o ataxia cerebelosa o, muy raras veces, insuficiencia visual o demencia.⁶

Cuando se estudia al paciente con esclerosis múltiple, es importante determinar el inicio y la evolución de sus síntomas, así como detalles de síntomas neurológicos previos que podrían indicar un episodio precoz no detectado y contribuir a determinar el diagnóstico y el curso de la enfermedad. El examen neurológico es importante para detectar las zonas involucradas del sistema nervioso central y proporcionar evidencia de otras lesiones

♦ Enfoques de investigación

En el paciente con sospecha de esclerosis múltiple, se recomienda efectuar una resonancia magnética (RM), ya que las alteraciones cerebrales se encuentran en casi todos los pacientes con esclerosis múltiple comprobada.⁷ La RM también es útil para descartar otras patologías (una lesión compresiva en un paciente con mielopatía progresiva) o identificar alteraciones que sugieren otro diagnóstico.

La RM cerebral muestra lesiones hiperintensas multifocales T2 de la sustancia blanca en zonas características: periventriculares (incluyendo el cuerpo calloso), yuxtacorticales (corteza cerebral) e infratentoriales.⁹ Las lesiones de la médula espinal se observan en el 80–90% de los pacientes con esclerosis múltiple comprobada y hasta en la mitad de los que tienen síndrome aislado, generalmente en la médula cervical.^10,11 Las lesiones se extienden sobre uno o dos segmentos vertebrales. Las lesiones se hacen más evidentes si se emplea el realce con gadolinio.

La red MAGNIMS propuso un protocolo estandarizado de RM a fin de contribuir al diagnóstico de la esclerosis múltiple.¹² Junto con las imágenes cerebrales con orientación axial MAGNIMS recomienda la secuencia recuperada de inversión de flujo atenuado T2 sagital, para detectar lesiones yuxtacorticales y del cuerpo calloso y para diferenciar la esclerosis múltiple de otras enfermedades. ^12,13

Se recomiendan imágenes ponderadas en T1 poscontraste en pacientes con lesiones cerebrales en la RM para el diagnóstico diferencial.^12,13  Se recomienda la RM de la médula espinal en pacientes con mielopatía o cuando los datos de la RM cerebral no son diagnósticos de esclerosis múltiple.

En la mayoría de los pacientes con hallazgos típicos clínicos y de RM, no es necesario el examen del líquido cefalorraquídeo (LCR), pero contribuye al diagnóstico. Se pueden hallar aumento leve de los glóbulos blancos y las proteínas, aumento del índice de IgG y presencia de IgC con bandas oligoclonales que están ausentes en el suero.¹⁴ También se recomiendan pruebas neurofisiológicas de potenciales evocados en las vías visuales o auditivas.¹⁶

♦ Criterios diagnósticos y su aplicación clínica

El diagnóstico de esclerosis múltiple exige evidencia objetiva de las lesiones del sistema nervioso central diseminadas en tiempo y espacio y que no haya una mejor explicación para las manifestaciones clínicas y que se hayan considerado y descartado otros diagnósticos. ¹⁸ Con el empleo de los criterios McDonald 2010, el diagnóstico de esclerosis múltiple se puede realizar solo con la clínica, sin embargo la RM se emplea para aportar evidencia de la diseminación en tiempo y espacio. Aquí habría que incluir el Panel 2

Cuadro 2: Criterios diagnósticos McDonald 2010 para la esclerosis múltiple. Las viñetas muestran que se necesita más evidencia

Por lo menos dos episodios con evidencia clínica objetiva de por lo menos dos lesiones Ninguno Por lo menos dos episodios con evidencia clínica objetiva de una lesión La diseminación en el espacio se evidencia por: • Por lo menos una lesión T2 en por lo menos dos de cuatro zonas del SNC afectadas en la desmielinización: periventricular, juxtacortical, infratentorial, y médula espinal. • Otro episodio clínico en un lugar diferente Un episodio con evidencia clínica objetiva de por lo menos dos lesiones Diseminación en el tiempo evidenciada por: • Presencia simultánea de lesiones asintomáticas con realce de gadolinio y sin él en una sola RM o una nueva lesión T2 y/o con relace de gadolinio en la RM de seguimiento. • Segundo episodio clínico Un episodio con evidencia clínica objetiva de una lesión Diseminación en el espacio evidenciada por: • Por lo menos una lesión T2 en por lo menos dos de cuatro zonas del SNC típicamente afectadas en la desmielinización: periventricular, juxtacortical, infratentorial y médula espinal. • Segundo episodio clínico en un lugar diferente Diseminación en el tiempo evidenciada por: • Presencia simultánea de lesiones asintomáticas con realce con gadolinio y sin él en una sola RM o una nueva lesión T2 y/o con relace de gadolinio en la RM de seguimiento. • Segundo episodio clínico 1 años de progresión de la enfermedad Presencia de dos de: • Por lo menos una lesión cerebral T2 en por lo menos un zona característica de esclerosis múltiple: periventricular, juxtacortical, o infratentorial. • Por lo menos dos lesiones T2 de la médula espinal. • LCR positivo (por lo menos dos bandas oligoclonales no presentes en el plasma, aumento del índice IgG o ambos).

Para la recaída de la esclerosis múltiple debe haber evidencia de diseminación en la RM, con un mínimo de una lesión T2 en por lo menos dos de cuatro sitios de las siguientes regiones: periventricular, yuxtacortical, infratentorial y medular.¹La diseminación en el tiempo exige mayor definición con gadolinio en el paciente asintomático y lesiones sin gadolinio en la misma RM o una nueva lesión en la RM de seguimiento.¹

Los criterios de McDonald 2010 se aplican fácilmente y permiten el diagnóstico más temprano.¹⁹ Sin embargo, hay advertencias importantes cuando se emplean los criterios de la RM. Estos son para el diagnóstico de pacientes en los que se sospecha esclerosis múltiple, más que para diferenciar la esclerosis múltiple de otras enfermedades neurológicas.

La RM en pacientes con enfermedad cerebrovascular de los pequeños vasos y otros trastornos inflamatorios y no inflamatorios que afectan la sustancia blanca, e incluso en personas sanas, especialmente en ancianos, puede mostrar lesiones cerebrales que cumplen con los criterios de RM para esclerosis múltiple.^21–24

Los criterios de McDonald se crearon y se probaron según un síndrome clínicamente aislado en pacientes con síntomas típicos de esclerosis múltiple y no se deben aplicar a pacientes con síntomas neurológicos inespecíficos, como parestesias, mareos o cefalea, en los que el diagnóstico es mucho menos probable.

♦  El síndrome radiológico aislado

Debido al empleo extendido de la RM ocasionalmente se detectan signos radiológicos de esclerosis múltiple en personas asintomáticas. Estas lesiones desmielinizantes se deben diferencian cuidadosamente de las lesiones inespecíficas de la sustancia blanca en la enfermedad cerebrovascular de los pequeños vasos y de las lesiones inespecíficas de la sustancia blanca, siendo esta última frecuente en pacientes con migraña. ^21,24

La tercera parte de los pacientes con síndrome radiológico aislado se volverán sintomáticos en un seguimiento de 5 años (ya sea recaída o síntomas progresivos).²⁹ La juventud, el sexo masculino y la presencia de lesiones corticales o dela médula espinal evidenciadas con realce de gadolinio pueden ser signos de futura esclerosis múltiple.^29–31 Estos pacientes deben recibir recomendaciones adecuadas y un seguimiento apropiado.

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► ESCLEROSIS MÚLTIPLE EN POBLACIONES ESPECIALES

♦ Niños

Hasta el 5% de los pacientes sufre esclerosis múltiple en la infancia, del tipo recurrente-remitente.³² En niños < 12 años la enfermedad puede tener manifestaciones diferentes de las de los adolescentes y adultos, como encefalopatía, deficiencias neurológicas multifocales (generalmente con compromiso del tronco encefálico o el cerebelo) y convulsiones.³² La RM puede tener lesiones T2 hiperintensas extensas y confluentes que muestran llamativa resolución en las RM.³³ El cuadro clínico y los datos de la RM pueden ser sugestivos de encefalomielitis aguda diseminada.

Los niños de ≥ 12 años, generalmente presentan características clínicas y de RM similares a los adultos con síndrome clínico aislado.^32,34 Los criterios McDonald 2010 poseen la misma sensibilidad y especificidad que para los adultos, pero no se deben aplicar cuando hay encefalopatía.

♦ Adultos mayores

Las personas de ≥ 50 años con esclerosis múltiple se consideran como de comienzo tardío de la enfermedad.³⁶ En este grupo etario predominan los hombres. El diagnóstico es más difícil porque las lesiones de la sustancia blanca secundarias a enfermedad cerebrovascular de los pequeños vasos son frecuentes en las RM del cerebro.^7,37 En estos casos es de gran ayuda la RM de la médula espinal, porque en los ancianos sanos no hay lesiones a este nivel.¹¹ También son útiles la detección de bandas oligoclonales en el LCR y los potenciales evocados.

♦ Lesiones desmielinizantes atípicas

En la esclerosis múltiple, las lesiones cerebrales son pequeñas (< 1 cm de diámetro), ovoides con señal homogénea en secuencias de T2.⁹ Ocasionalmente, las lesiones desmielinizantes son atípicas, de mayor tamaño (> 2 cm de diámetro), con edema alrededor o de morfología diferente que sugieren neoplasia (glioma o linfoma primario del sistema nervioso central) o infección (absceso, leucoencefalopatía multifocal progresiva) y puede ser necesaria la biopsia. Las lesiones desmielinizantes atípicas también se observan en trastornos del espectro de la neuromielitis óptica y la encefalomielitis diseminada aguda.⁴¹

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► DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

El diagnóstico diferencial depende del cuadro clínico, con diferentes consideraciones en los pacientes con la forma recurrente-remitente o la progresiva.

El diagnóstico diferencial incluye varias enfermedades inflamatorias idiopáticas del SNC y otras afecciones que comprometen la sustancia blanca (leucodistrofias hereditarias, vasculopatías y trastornos metabólicos) y otras enfermedades neuroinflamatorias (sarcoidosis, vasculitis y enfermedad de Behcet).

♦ Encefalomielitis aguda diseminada

Se trata de una enfermedad inflamatoria desmielinizante del SNC que afecta principalmente a los niños. Se caracteriza por deficiencias neurológicas multifocales y encefalopatía. Los hallazgos de RM incluyen lesiones bilaterales de gran tamaño (> 1–2 cm) de la sustancia blanca. El LCR muestra linfocitosis y aumento de proteínas. Las características clínicas, los estudios por imágenes y los análisis de la encefalomielitis aguda diseminada y de la esclerosis múltiple se superponen y para el diagnóstico de la encefalomielitis debe haber alteraciones en el nivel de conciencia, cambios de conducta y de las funciones cognitivas.

♦ Trastornos del espectro de neuromielitis óptica

Esta infrecuente enfermedad se confunde fácilmente con la esclerosis múltiple y el mejor método para identificarla es la presencia de anticuerpos IgG patogénicos contra acuaporina 4 (AQP4-IgG). Afecta casi exclusivamente a mujeres a partir de los 39 años. Su identificación es importante porque el pronóstico y el tratamiento difieren sustancialmente de los de la esclerosis múltiple y cuanto más pronto se la trate mayores son las posibilidades de reducir la gravedad del cuadro.^44,48

El cuadro clínico se caracteriza por neuritis óptica bilateral, a diferencia de la esclerosis múltiple que es unilateral y se asocia con escasa recuperación de la vista. Incluye además mielitis transversa. Las lesiones características comprometen más de la mitad de la longitud del nervio óptico. El curso de la enfermedad en la mayoría de los pacientes es recurrente con acumulación de discapacidad en el tiempo. Los episodios de mielitis se asocian con lesiones longitudinalmente extensas de la médula espinal en la RM (por lo menos tres cuerpos vertebrales) con compromiso de la médula central.⁴⁹ En cambio en la esclerosis múltiple las lesiones comprometen solo uno o dos cuerpos vertebrales y son periféricas.

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⇒  Controversias y dudas

Si bien se efectuaron progresos importantes en el diagnóstico de la esclerosis múltiple, aún persisten dudas. La importancia de los estudios por imágenes ⁶⁵ y el análisis del LCR ⁶⁶ son lo más discutido. Las recomendaciones aconsejan la RM de la médula espinal en pacientes con síntomas de mielopatía o cuando los datos de la RM cerebral no son diagnósticos de esclerosis múltiple.¹²

Sin embargo, las lesiones de la médula espinal pueden ser muy útiles para diagnosticar la esclerosis múltiple (las lesiones de la médula espinal no se producen con el envejecimiento saludable ni con la enfermedad cerebrovascular ¹¹ y proporcionan más evidencia de diseminación en el espacio¹⁰) y podrían proporcionar importante información pronóstica.⁶⁷

Por ello se propuso el estudio por imágenes de toda la médula espinal en todos los pacientes con presunta esclerosis múltiple.⁶⁸ Los criterios de McDonald 2010 no exigen un examen del LCR.⁶⁶ La sensibilidad de las bandas oligoclonales es inferior al 100% y podría ser mucho más baja en personas con un primer episodio desmielinizante,¹⁵ que suele ser cuando se efectúa la punción lumbar. Sin embargo, las bandas oligoclonales podrían brindar más información¹⁵.

El realce de las lesiones con gadolinio proporciona evidencia de la diseminación y también puede ayudar en el diagnóstico diferencial.^{1, 12} Las recomendaciones aconsejan obtener imágenes ponderadas T1 poscontraste.¹².

Los criterios de RM para la esclerosis múltiple exigen un equilibrio entre la sensibilidad (diagnóstico precoz) y la especificidad (diagnóstico correcto). El equilibrio óptimo entre sensibilidad y especificidad con el empleo de los criterios de la RM es incierto. El empleo de los criterios de McDonald brinda el diagnóstico de la esclerosis múltiple considerablemente antes que con los criterios clínicos solos y facilita así un tratamiento más temprano.^19.

Los datos tradicionales de la RM cerebral son solo modestamente pronósticos de discapacidad a largo plazo ⁸ Los criterios de McDonald identifican un subgrupo de pacientes con un episodio único y evidencia en la RM de diseminación en tiempo y espacio, que no experimentan otras recurrencias aún con seguimiento alejado.⁷¹

Anteriormente se hubiera considerado que este grupo sufría el síndrome clínicamente aislado en lugar de esclerosis múltiple. Los cambios en el criterio diagnóstico podrían estar cambiando favorablemente el pronóstico aparente de la esclerosis múltiple (el llamado fenómeno de Will Rogers), independientemente de cualquier efecto de los tratamientos de la enfermedad y aunque el curso de la misma no haya cambiado⁷²

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⇒  Conclusiones y perspectivas a futuro

Los criterios diagnósticos actuales para la esclerosis múltiple integran los datos clínicos y los de la RM y permiten un diagnóstico más temprano y fiable de la enfermedad que los datos clínicos solos, lo que puede facilitar el tratamiento más temprano. La mejor forma de aplicar los criterios es en cada paciente que tiene síntomas y signos típicos de esclerosis múltiple y una vez descartados los diagnósticos diferenciales pertinentes. Si persiste la incertidumbre diagnóstica se puede obtener más información con el examen del LCR y con los potenciales evocados.

A pesar de la utilidad de los criterios de McDonald, la red MAGNIMS propuso recientemente varias modificaciones, como la inclusión de las lesiones del nervio óptico, las lesiones corticales y las sintomáticas en la diseminación en el espacio y la estandarización de los criterios de diseminación en el espacio para la esclerosis múltiple recurrente-remitente, la esclerosis múltiple primaria progresiva y el síndrome radiológico aislado.⁶⁸ Algunas de estas recomendaciones se basan en la evidencia ^73,74 y otras en el consenso de especialistas.

Nuevas versiones de los criterios de McDonald podrían permitir la inclusión de nuevas técnicas de RM con mejor especificidad patológica.^{12, 68} La materia gris cortical con frecuencia es afectada por la esclerosis múltiple, pero las lesiones corticales raras veces se ven en las secuencias habituales de la RM. Se ven mejor con la secuencia de doble inversión recuperación (DIR) o las técnicas de recuperacióh de la inversión sensible a la fase .^73,75  Las lesiones de la materia gris cortical podrían ser útiles para diagnosticar esclerosis múltiple  y no se hallan en el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica ⁷⁶ o la migraña.²⁴

Las lesiones de la esclerosis múltiple tienen una distribución perivenular y al emplear  T2* o estudios por imágenes ponderados por susceptibilidad de RM se puede detectar una vena central en la mayoría de las lesiones de esclerosis múltiple.⁷⁷ La presencia del signo de la vena central podría ayudar a diferenciar la esclerosis múltiple del trastorno del espectro de la neuromielitis óptica⁷⁸ y las lesiones de la sustancia blanca debidas a enfermedad de los pequeños vasos, la migraña y el envejecimiento saludable.⁷⁷

Las investigaciones también se centran en nuevos biomarcadores del LCR y de los líquidos corporales que se asocian con la aparición de esclerosis múltiple en pacientes con el síndrome clínico aislado, aunque aún se debe determinar su utilidad para diferenciar la esclerosis múltiple de otras enfermedades.⁷⁹

La evidencia de que el adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas del nervio retiniano se observa en la esclerosis múltiple significa que la tomografía de coherencia óptica se podría emplear para el pronóstico de la progresión desde el síndrome clínico aislado a la esclerosis múltiple y podría contribuir a diferenciar a esta del espectro de la neuromielitis óptica ⁸⁰ y del síndrome de Susac.⁸¹

Los criterios diagnósticos para la esclerosis múltiple y los trastornos del espectro de la neuromielitis óptica cambiaron en los últimos años a medida que fueron surgiendo nuevos datos anatomopatológicos, inmunológicos, de estudios por imágenes, clínicos y terapéuticos. Cabe esperar cambios a futuro en los criterios diagnósticos para la esclerosis múltiple y otras enfermedades inflamatorias del SNC a medida que los conocimientos y la experiencia clínica evolucionan.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Diagnóstico diferencial de las demencias en la práctica clínica

En esta revisión se examinará qué elementos son necesarios para el diagnóstico temprano de las demencias, y se revisará su manejo farmacológico y no farmacológico.Autor: Dres. Guido Castagnola, Facundo Manes Acta Psiquiát Psicol Am Lat. 2008, 54(4):236-249

La demencia es un síndrome que se caracteriza por declinación de la función intelectual, lo bastante severa para interferir en la vida diaria; más de un área cognitiva se ve afectada, hay impacto funcional en las actividades de la vida diaria y, con frecuencia, existen trastornos conductuales. En la actualidad, para poder realizar el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias es necesario combinar los datos de la clínica con la evaluación neuropsicológica, los exámenes de laboratorio y las neuroimágenes.Aunque parte de la evaluación del paciente con trastornos cognitivos consiste en efectuar exámenes neuropsicológicos y neuropsiquiátricos y en obtener pruebas de imágenes, como la resonancia magnética cerebral, resulta fundamental, para la formulación del diagnóstico, concentrarse en los criterios clínicos utilizados. El objetivo es determinar si se trata de una demencia en sus estadios iniciales o, simplemente, de alteraciones cognitivas en el contexto de otra patología (por ejemplo, hipotiroidismo o depresión) [30].

Una vez comprobado que el paciente evidencia signos de demencia, se procede a evaluar de qué tipo de demencia se trata, siempre atentos a los casos poco comunes y a la posibilidad de tratamiento.

Causas más comunes de demencia:

En la tercera edad (pacientes mayores de 65 años)
• Enfermedad de Alzheimer.
• Demencia vascular.
• Demencia por cuerpos de Lewy.

En pacientes más jóvenes (hasta 65 años de edad)• Enfermedad de Alzheimer (aparecen causas genéticas).
• Demencia vascular.
• Demencia frontotemporal (enfermedad de Pick).
• Enfermedad de Huntington.
• Demencia precoz causada por otras enfermedades.

Para formular un buen diagnóstico es indispensable llevar a cabo una evaluación personal del paciente. Así, no sólo se obtendrá información acerca de su historia clínica y sus preocupaciones sino que podrá observarse cómo se expresa, cómo actúa, el lenguaje que utiliza, su grado de fluidez verbal, si tiene dificultades para encontrar los términos deseados, si comete errores en la construcción de oraciones y si el vocabulario que emplea es el apropiado para el nivel de educación que posee. Es importante también observar el comportamiento del paciente, y su manera de interactuar con el profesional. Durante la entrevista, se pide al paciente que efectúe una breve narración de su vida, para evaluar no sólo los puntos ya mencionados sino también los diferentes aspectos de la memoria. Como la falta de memoria puede significar varias cosas, es indispensable obtener información acerca de la vida y los hábitos de la persona, para poder evaluar acertadamente el problema. A partir de una simple entrevista es posible determinar (tabla 1) si lo que el paciente sufre es una alteración en la memoria inmediata, en la memoria episódica o en la semántica y, de esta manera, comenzar con la formulación del diagnóstico. En suma, la entrevista es fundamental para la evaluación del paciente con trastornos cognitivos.Tabla 1. Alteraciones de la memoria en relación con el diagnóstico

Mecanismo alterado	Sintomas	Estructuras afectadas	Diagnóstico
Memoria inmediata	Dificultad para concentrarse, seguir una conversación, procesar información mientras se realizan otras actividades, mantener más de una cosa en la mente al mismo tiempo.	Lóbulo frontal y circuitos frontoestriados	– Depresión – Patologías que involucren los ganglios basales – Patologías que involucren enfermedad subcortical
Memoria episódica	Falta de memoria para información o eventos recientes.	Hipocampo	– Enfermedad de Alzheimer – Deterioro Cognitivo Leve – Causas de síndromes amnésicos
Memoria semántica	Falta de memoria para palabras, personas, lugares y cosas.	Lóbulos temporales (parte anterior y lateral)	– Variante Temporal de la Demencia frontotemporal – Encefalitis por herpes simple.

El segundo paso de la evaluación consiste en entrevistar a algún allegado, en privado. El objetivo es corroborar la historia del paciente, y averiguar si se han observado ciertas alteraciones en su comportamiento. Una persona con demencia frontotemporal puede no presentar problemas de memoria pero sí cambios graduales en la personalidad, de los que puede no ser consciente; algunos ejemplos de ellos serían la insistencia en hacer las mismas cosas de manera repetitiva (comportamiento estereotipado), ciertas alteraciones en la elección de alimentos (por ejemplo, una preferencia compulsiva por alimentos de sabor dulce), la rigidez de pensamiento, la apatía (pérdida del incentivo o interés) y la desinhibición social.

Una vez realizadas ambas entrevistas, se procede a la evaluación física y cognitiva. El Mini-Mental State Examination (MMSE), quese utiliza en estos casos, es muy útil para diagnosticar perturbaciones cognitivas en fases avanzadas, pero no para los estadios incipientes de la enfermedad. Por esa razón, en Cambridge se ha diseñado un método más simple, sensible a las etapas iniciales de las enfermedades demenciales: el Addenbrooke´s Cognitive Examination (ACE), que ha sido validado por nuestro grupo para su uso en la República Argentina [28].

Características	Rivastigmina	Donepecilo	Galantamina
Enzimas inhibidas	AchE y BuChE	AchE	AchE
Inhibición sostenida de la AChE en el largo plazo	Si	No	No
Vida media plasmática (horas)	1-2	-70	-6
Reversibilidad	Lentamente reversible	Reversible	Reversible
Dosis diaria recomendada (mg/día)	6,9-12	5-10	16-24

Addenbrooke''s Cognitive Examination (ACE):
• Incluye examen MMSE.
• Se realiza en 10 - 15 minutos.
• Es altamente sensible a estadios incipientes de la enfermedad de Alzheimer, y sensible a la demencia frontotemporal y a la demencia por cuerpos de Lewy.
• Está validado para su utilización en la Argentina.

Las observaciones acumuladas en los sucesivos pasos evaluativos permitirán la formulación de diagnósticos concretos. A continuación debemos considerar las características de cada una de las posibles formas de demencia.

Enfermedad de Alzheimer (demencia tipo Alzheimer, o DTA):

Constituye la demencia degenerativa primaria más frecuente entre los ancianos, y es el diagnóstico que se formula en 50 a 60% de los casos de pacientes con demencias. La DTA tiene rasgos epidemiológicos, conductuales, neuropsicológicos, neuroanatómicos y neuropatológicos característicos, que ayudan al diagnóstico diferencial entre ella y las otras demencias. Con todo, la frecuente existencia de una presentación “característica” no impide que el trastorno pueda ser muy heterogéneo; se hallan espectaculares variaciones entre casos en el comienzo y durante el curso de la enfermedad, en los síntomas primarios y en los hallazgos de neuroimágenes [19]. Aunque el diagnóstico definitivo requiere confirmación patológica, se han identificado varias características clínicas: un comienzo insidioso con tempranos y prominentes déficits en la memoria episódica, con déficits más tardíos en la memoria semántica; un curso progresivo gradual; imágenes de resonancia magnética nuclear que muestran atrofia temporal medial; imágenes de tomografía PET o SPECT que evidencian hipoperfusión a predominio temporoparietal [29]. Estos rasgos característicos de la DTA permiten una excelente sensibilidad diagnóstica in vivo.

La edad es el factor de riesgo más importante, ya que la frecuencia de DTA crece casi exponencialmente entre los 65 y los 85 años. Se han identificado también otros factores de riesgo; los individuos que tienen parientes de primer grado con enfermedad de Alzheimer presentan cuatro veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad que aquellos sin historia familiar de DTA. A pesar de la sólida asociación documentada entre el alelo E4 y la DTA, el alto riesgo de obtener falsos positivos y falsos negativos, y las serias consecuencias que derivarían de ello, impiden por ahora hacer uso de esas evaluaciones genéticas para el diagnóstico clínico de la enfermedad de Alzheimer.

Las dos características principales identificadas por Alzheimer para el diagnóstico neuropatológico de la enfermedad son las placas y los ovillos neurofibrilares. Las placas consisten en un corazón central de proteína amiloide, rodeado por fragmentos celulares degenerativos. Los ovillos neurofibrilares están hechos de filamentos helicoidales apareados, cuyo principal componente bioquímico es proteína tau excesivamente fosforilada. Tanto los ovillos neurofibrilares como las placas se encuentran presentes también en otros trastornos, distintos de la DTA; por ejemplo, en la demencia pugilística. En la DTA, las mayores concentraciones se encuentran en la corteza entorrinal y el hipocampo. Los cambios patológicos comienzan en las estructuras temporales mediales y límbicas, y a continuación se extienden de modo relativamente sistemático. Los estadios incipientes de la enfermedad pueden ser asintomáticos, y en general involucran la corteza entorrinal y el hipocampo. En los estadios moderados, la patología se extiende sobre estructuras corticales y subcorticales adyacentes al sistema límbico, y luego sobre la corteza de asociación temporal anterior e inferior, la corteza temporal superior, la parietal y la prefrontal; en tanto, la corteza primaria sensitivo-motora permanece relativamente preservada.

Cuadro clínico
Los déficits en la memoria reciente son por lo general el primer síntoma de DTA. Aparecen clínicamente como pérdida de objetos, repetición de preguntas y olvido de nombres propios. También surge dificultad para “encontrar las palabras”, y se producen cambios en la memoria visual, la espacial y la verbal. El deterioro de la memoria visuoespa-cial se manifiesta muchas veces por el hecho de que el sujeto se extravía en lugares que le son familiares. En la etapa temprana de la enfermedad, el déficit se observa ante todo en la información reciente. En las evaluaciones, los pacientes muestran dificultades para recordar listas de palabras, cuentos y diseños. Este déficit mnésico puede ser caracterizado como un “olvido rápido”, y es muy evidente cuando se solicita a los sujetos  un recuerdo o un reconocimiento, después de un período largo de tiempo. La amnesia anterógrada refleja deterioro en la codificación y la consolidación del material. Los recuerdos remotos, de información autobiográfica o histórica, tienden a estar relativamente bien conservados, como la memoria inmediata (por ejemplo, retención de dígitos). Si estos déficits mnésicos no interfieren de manera significativa con el funcionamiento cotidiano, el paciente no recibirá un diagnóstico de demencia, y la condición que atraviesa será denominada “deterioro cognitivo leve”. Sin embargo, al progresar la enfermedad surgen características clave de la DTA. Como es de esperar, con la extensión de la enfermedad sobre la corteza de asociación los pacientes muestran un deterioro cognitivo más amplio y severo. La capacidad para realizar varias tareas a la vez es particularmente vulnerable. Los pacientes y sus familiares pueden identificar esto como una disminución en la concentración, una dificultad con la aritmética mental o una tendencia a confundirse. Los pacientes se vuelven cada vez menos aptos para las tareas más complejas o exigentes de la vida cotidiana, como por ejemplo manejar sus finanzas, o  completar un formulario de declaración de impuestos. Las capacidades visuoespaciales se deterioran. Los pacientes pierden las aptitudes mecánicas, y en la evaluación pueden mostrar deterioro de la capacidad de copiar diseños. El razonamiento se vuelve más concreto, y hay deterioro en la resolución de problemas nuevos y en el pensamiento abstracto. Los pacientes comienzan a tener dificultades para multiplicar y dividir. Los problemas con el funcionamiento ejecutivo se evidencian porque el paciente pierde la capacidad de inhibición, y la capacidad para coordinar simultáneamente la información y procesarla. También surgen deterioros en la memoria remota, de acuerdo con un gradiente temporal característico: los recuerdos más antiguos tienden a ser los más estables. En las etapas más severas de la enfermedad, los pacientes desarrollan apraxia, agnosia y afasia.

Los cambios conductuales son frecuentes en la DTA. Los trastornos de conducta podrían ser consecuencia de la pérdida neuronal en los sistemas adrenérgico, serotoninérgico y dopaminérgico. La depresión es tal vez el síntoma psiquiátrico más frecuentemente asociado con la presencia de DTA; se observa habitualmente en las etapas tempranas de la enfermedad. Cuando la demencia avanza, los delirios se hacen frecuentes. La ideación paranoica y las sospechas son tal vez el tipo de delirio más común; por lo general consisten en acusar a otras personas de haberles robado. También son frecuentes los errores en la identificación de personas (por ejemplo, sostener que el cónyuge no es en realidad el marido, o la esposa, sino un impostor), y en la identificación de lugares. Si bien los pacientes con DTA severa pueden tener alucinaciones visuales y auditivas, en casos de alucinaciones visuales prominentes y que tienen lugar en las primeras etapas de la enfermedad hay que considerar especialmente el diagnóstico diferencial con demencia por cuerpos de Lewy. Finalmente, la DTA puede estar relacionada con un conjunto de trastornos conductuales, tales como ideas de persecución, irritabilidad y agitación, conductas repetitivas, alteración de los patrones de sueño, rebeldía y agresiones verbales.

Criterios para el diagnóstico clínico
Desde el principio ha constituido un desafío para los médicos diagnosticar con acierto la DTA en pacientes vivos. Sin embargo, la necesidad de diagnósticos tempranos y certeros crece con el advenimiento de nuevas medicaciones, que mejoran la calidad de vida y retrasan la progresión de la enfermedad. Los criterios más ampliamente utilizados son los llamados NINCDS y ADRDA, formulados respectivamente por el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke, y por la Alzheimer´s Disease and Related Disorders Association, ambos de Estados Unidos. Con todo, el diagnóstico clínico de DTA continúa siendo en gran medida un diagnóstico por exclusión. Para cumplir los criterios de la enfermedad el paciente debe tener déficits en dos o más áreas cognitivas (empeoramiento progresivo de la memoria y de otras funciones cognitivas), con un comienzo entre los 40 y los 90 años e inexistencia de otros trastornos que pudieran causar los deterioros cognitivos progresivos. El comienzo y el curso son insidiosos y graduales. Estudios que han seguido a los pacientes hasta la autopsia han comprobado la sensibilidad de los criterios NINCDS-ADRDA para el diagnóstico de la DTA. Combinando las cifras de pacientes con enfermedad posible y probable, estos criterios combinados alcanzan una sensibilidad superior al 90%. Pero como son muchos los pacientes dementes con otras etiologías que cumplen los mismos criterios NINCDSADRDA, la especificidad es mucho menor que la sensibilidad. Los índices de especificidad son aproximadamente de 60%, lo cual da como resultado que los índices de precisión diagnóstica global se sitúen entre el 75 y el 85%.

En suma, la enfermedad de Alzheimer no es un síndrome homogéneo. Si bien el tipo de las variaciones neuropatológicas es en ella relativamente constante, la presentación clínica puede ser muy variable, y hasta imitar síndromes neurológicos focales.

Rol de las neuroimágenes en el diagnóstico
Las neuroimágenes estructurales fueron utilizadas en un principio para descartar otras causas de demencia, como la enfermedad cerebrovascular y la presencia de tumores o hematomas; en la actualidad, en cambio, contribuyen al diagnóstico de la DTA. En las imágenes de resonancia magnética, los pacientes con DTA presentan atrofias en las estructuras temporales mediales, el lóbulo parietal y la región insular, mucho más significativas que las observables en ancianos normales. Los índices más efectivos de atrofia están en las estructuras temporales mediales, entre las que se incluyen la corteza entorrinal, la corteza parahipocampal, la formación hipocampal y la amígdala. Además, en los pacientes con DTA la distribución de la atrofia concuerda con el lugar de la neuropatología primaria, y con los pronunciados déficits de la memoria anterógrada que constituyen las características neuropsicólogicas básicas de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la utilidad diagnóstica de la resonancia magnética aún no ha sido bien determinada, debido a que existen superposiciones entre pacientes y controles en lo que respecta a los índices temporales mediales. La distinción entre pacientes con DTA y ancianos normales puede ser realizada, de manera más efectiva que por el análisis de los hallazgos de neuroimágenes, mediante el empleo de datos clínicos y de desempeño de los pacientes en pruebas neuropsicológicas de memoria. Un desafío a veces complicado es discriminar entre DTA y demencia vascular subcortical isquémica, ya que en muchos casos ambas patologías se superponen. La atrofia temporal medial es más frecuente en la DTA que en la demencia por cuerpos de Lewy pero, debido a que muchos pacientes con esta afección también tienen patología de Alzheimer, es posible que la resonancia magnética no discrimine de manera confiable entre ambos trastornos. Recientemente se ha empleado espectrometría de resonancia magnética para investigar los cambios cerebrales estructurales que se producen en la DTA. Se encuentra reducción del aminoácido N-acetil-aspartato (NAA), el cual, debido a que se ubica específicamente en las neuronas y está ausente de la glía, constituye un indicador de pérdida neuronal. Los estudios de tomografía PET han sido coincidentes en encontrar que la corteza de asociación se encuentra severamente afectada en la DTA, principalmente en las regiones posteriores; en cambio, la corteza primaria sensoriomotora, los ganglios basales, el tálamo y el cerebelo están relativamente conservados. El lóbulo parietal es el que presenta reducción meta-bólica más acentuada. Los pacientes con DTA leve a moderada presentan reducciones del índice metabólico que oscilan entre el 23 y el 39% para la corteza de asociación parietal, entre el 15 y el 30% para la corteza de asociación temporal y entre 15 y 21% para la de asociación frontal. El índice metabólico muestra mayores reducciones a medida que progresa la demencia. La tomografía SPECT es menos precisa, pero resulta clínicamente útil en distintas situaciones; por ejemplo, para diferenciar entre demencia de Alzheimer y demencia frontotemporal. En esta última se observa hipoflujo temporofrontal.

Tratamiento farmacológico
Actualmente, el tratamiento estándar de la enfermedad de Alzheimer consiste en administrar un inhibidor de colinesterasa, con la adición de memantina en los estados moderados de la enfermedad. Es comúnmente recomendada la terapia antioxidante, por lo general con altas dosis de vitamina E. Aunque ningún tratamiento farmacológico ha probado ser capaz de detener el progreso de la DTA, la terapia con inhibidores de acetilcolinesterasa (tabla 2) ofrece mejoras sintomáticas, o retraso en la progresión de los déficits de tipo cognitivo, funcionales y de comportamiento.

Algunos parámetros metabólicos pueden afectar la seguridad y la tolerancia, y volverse importantes cuando se contempla un eventual cambio de medicación, sobre todo al constatar que un determinado inhibidor ya no muestra resultados beneficiosos, por lo cual se decide cambiar a otro inhibidor. La rivastigmina (6-12 mg diarios) es un inhibidor dual, que bloquea tanto la acetilcolinesterasa como la butirilcolinesterasa; ya es posible administrarla en forma de parches de liberación prolongada, con el objeto de disminuir los efectos adversos. El donepecilo (5-10 mg diarios) es un inhibidor puro de la acetilcolinesterasa, mientras que la galantamina (12- 24 mg por día) ejerce actividad moduladora y alostérica sobre los receptores nicotínicos, además de inhibir la acetilcolinesterasa. También la galantamina está disponible en presentaciones de liberación prolongada. Los efectos adversos más frecuentes son la intolerancia gastrointestinal (que puede limitarse si se administra el fármaco durante las comidas, o con el uso de antieméticos), los síntomas extrapiramidales, los episodios cardiovasculares, la bradicardia y las alteraciones del ECG, la incontinencia urinaria, los calambres y la debilidad [3]. Diversos estudios muestran que la memantina proporciona beneficios sintomáticos en el tratamiento de la enfermedad moderada y severa, tanto en carácter de monoterapia como si se la suministra junto con un inhibidor de la colinesterasa [23]. En el futuro habrá seguramente nuevos enfoques terapéuticos, dirigidos a interferir con las vías enzimáticas que causan la roducción de proteína amiloidea-b, o a incrementar su eliminación.

Tabla 2. Características farmacológicas de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE)

Dosis diaria
.	Inicial	Terapéutica	Incrementos opcionales (*)
Donepecilo	5 mg	10 mg	_
Galantamina	8 mg	16 mg	24 mg
Rivastigmina	3 mg	6 mg	9 mg →12 mg

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (AChE) solían utilizarse sólo para los aspectos cognitivos, pero hoy en día también se los usa para los conductuales, que son un fenómeno central en las enfermedades demenciales. Es posible emplearlos como tratamiento adyuvante de la administración de neurolépticos, antidepresivos y ansiolíticos.

De ser necesario, se debe continuar utilizando psicofármacos, además de inhibidores, para el tratamiento de los trastornos neuropsiquiátricos asociados con la enfermedad; el agregado de los inhibidores permite reducir las dosis de psicofármacos. El uso de inhibidores contra los síntomas conductuales y cognitivos no se limita a los casos de Alzheimer, ya que actualmente son utilizados también en la demencia vascular, la demencia mixta y la enfermedad de Parkinson. La tabla (3) que aquí se incluye ejemplifica la graduación terapéutica de las posologías de los tres tipos de inhibidores considerados.

Cabe destacar que, más allá del tratamiento farmacológico, no deben ser descuidadas las intervenciones no farmacológicas, consistentes en estimulación cognitiva y terapia ocupacional. También es preciso abordar el aspecto humano de la relación con el paciente. Para concluir, proponemos como máximas 1) procurar el consenso; 2) no racionalizar en exceso; 3) en lugar de dar órdenes, formular pedidos claros y sencillos; 4) no forzar al paciente, sino convencerlo; 5) no avergonzarlo; 6) no pedirle que recuerde, sino que imagine; 7) darle seguridad, motivarlo e incentivarlo.

Demencia frontotemporal
Es una entidad heterogénea, que afecta –aunque no en igual proporción en todos los casos– las regiones prefrontales y la región anterior de los lóbulos temporales. Existe una variante conductual de la enfermedad, y otra en forma de afasia progresiva. Algunos autores, basados en la genética y en la patología molecular, proponen agrupar todas las demencias frontotemporales, junto con otras entidades, en un llamado complejo Pick [35]. Dos de esas entidades, la degeneración corticobasal y la parálisis supranuclear progresiva, serían el brazo motor del complejo Pick. Lo cierto es que la demencia frontotemporal es una enfermedad que implica grandes dificultades para los cuidadores, provoca alta dependencia y genera altos costos.Variante conductual. Se caracteriza por comienzo insidioso y progresión gradual, con declinación precoz de la conducta social interpersonal y del manejo de la conducta personal. Los trastornos conductuales se caracterizan por declinación en las prácticas de higiene y cuidado personal, rigidez mental, impersistencia, hiperoralidad, cambios en la dieta y conductas estereotipadas y perseverativas [5]. Existe lenguaje estereotipado, con ecolalia, perseveraciones y, a veces, mutismo. Se puede observar un déficit en las pruebas neuropsicológicas frontales, sin amnesia, afasia o alteración perceptual severa. El EEG es normal, y las neuroimágenes muestran atrofia e hipometabolismo frontal o temporal anterior, o ambos a la vez. Los síntomas neuropsiquiátricos consisten en desinhibición, pérdida de la conciencia social, apatía, conductas perseverativas, temprana pérdida de la conciencia de enfermedad, compulsiones, conducta antisocial y euforia. Se ha cuestionado la sensibilidad de las neuroimágenes estándar y de las mediciones neuropsicológicas para evaluar estadios incipientes de la demencia frontotemporal [36]. En la actualidad, el tratamiento es sintomático.

Variante con afectación del lenguaje. Se han descrito dos subtipos diferentes. La afasia primaria progresiva fluente, llamada “demencia semántica” por Hodges [12], se caracteriza por una producción fluida, con relativa conservación de las propiedades sintácticas del lenguaje. La repetición también está bastante conservada. Los pacientes tienen serias dificultades para “encontrar la palabra”; su discurso incluye muchas parafasias semánticas, y parece haber déficits en la comprensión. Los pacientes en general pueden leer correctamente las palabras (las capacidades fonológicas están intactas) pero tienen dificultad para comprender lo que están leyendo, debido a los déficits semánticos [13].

Opuestamente, en los pacientes con afasia primaria progresiva no fluente la producción lingüística se caracteriza por su ausencia de fluidez, con capacidad de repetición empobrecida y presencia de parafasias fonéticas. La comprensión está relativamente conservada, excepto cuando la estructura sintáctica del lenguaje es atípica o compleja. Mesulam fue el primero en llamar la atención sobre el síndrome conocido como “afasia primaria progresiva”, al describir seis pacientes con afasia progresiva de curso lento, que conservaban las demás capacidades cognitivas [21]. Si bien también existen déficits en la comprensión, el síntoma más frecuente es la dificultad para “encontrar la palabra”, es decir, el déficit de denominación. La edad promedio de comienzo de la enfermedad es de alrededor de 55 a 60 años. En las neuroimágenes se observa atrofia predominantemente alrededor de la cisura de Silvio y en el lóbulo temporal izquierdo [20]. Sin embargo, en un gran porcentaje de pacientes los cambios son bilaterales. Los estudios de imágenes funcionales también muestran anormalidades en el hemisferio izquierdo, ubicadas predominantemente en los lóbulos temporales y frontales.

Actualmente se reserva el término “enfermedad de Pick” para aquellos casos de atrofia frontotemporal en los que los cuerpos de inclusión son demostrables en el hipocampo y la corteza cerebral. Esos casos comprenden una minoría de las demencias frontotemporales, entre el 10 y el 20%; la mayoría de los casos carecen de una patología distintiva.

También en la esclerosis lateral amiotrófica, o ELA, se observa un patrón de atrofia frontotemporal que produce déficits ejecutivos. Investigaciones recientes sobre algunas familias con demencia frontotemporal han demostrado mutaciones en el gen tau del cromosoma 17. Este tipo de mutación causa un síndrome de demencia frontotemporal asociado con parkinsonismo y trastornos ejecutivos [32].

Enfermedad de Parkinson y demenciaLa enfermedad de Parkinson es un trastorno común, que afecta aproximadamente a uno de cada 100 individuos mayores de 70 años. Su descripción originaria –muy precisa– fue hecha por James Parkinson, un médico del siglo XIX. Es importante distinguir la enfermedad de Parkinson del parkinsonismo. Aquella, clásicamente, es una afección que produce temblor, lentitud y rigidez; es causada por la muerte de ciertas neuronas que contienen un neurotransmisor denominado opamina. En cambio, el parkinsonismo es la presencia de condiciones diferentes de la enfermedad de Parkinson pero que producen síntomas similares. Muchas son las causas de parkinsonismo; lo más común es que sea secundario al suministro de un tipo específico de medicación, los neurolépticos.

Aunque James Parkinson describió en detalle todos los síntomas motores (temblor, lentitud y rigidez), no reconoció apropiadamente los trastornos cognitivos asociados; por muchos años se pensó que en la enfermedad que hoy lleva su nombre eran raros los problemas de memoria. En cambio, actualmente se acepta que la mayoría de los pacientes con Parkinson presentan leves problemas de memoria en una evaluación cognitiva detallada [4]. Usualmente, esos problemas leves no preocupan a los pacientes, pero algunos de ellos, desafortunadamente, llegarán a desarrollar demencia. En algunos pacientes, los problemas cognitivos preceden al desarrollo de los problemas motores (temblor, lentitud y rigidez), típicos de la enfermedad de Parkinson [34].

En las últimas décadas ha habido una explosión de interés por estos pacientes que combinan parkinsonismo y trastornos de memoria [37]. Muchos de ellos tienen cuerpos de Lewy en ciertas regiones del cerebro; en algunos, el cerebro presenta similitudes con el de quienes padecen enfermedad de Alzheimer. Para describir tales pacientes se han utilizado muchos términos, pero un consenso ha decidido llamarlos pacientes con “demencia por cuerpos de Lewy”. Ciertos sujetos que durante años sólo han venido presentando los tres tipos de trastornos motores ya enunciados comienzan a desarrollar luego problemas de memoria, marcada lentitud de pensamiento y apatía. A estos debería considerárselos pacientes con enfermedad de Parkinson. En cambio, los sujetos con demencia rápidamente progresiva, con fluctuación cognitiva, alucinaciones y leve parkinsonismo, probablemente presenten demencia por cuerpos de Lewy. Sin embargo, son muchos los pacientes que se sitúan entre esos dos extremos.

Demencia por cuerpos de Lewy
La característica neuropatológica principal de la enfermedad de Parkinson es la presencia de cuerpos de Lewy en la sustancia nigra. En la enfermedad por cuerpos de Lewy, en cambio, estos se encuentran distribuidos en forma difusa en la corteza cerebral. Los pacientes con esta forma de demencia suelen ser mayores, y muestran fluctuaciones cognitivas, trastornos de atención, trastornos visuoespaciales, alucinaciones (generalmente visuales), caídas, depresión y parkinsonismo, con gran sensibilidad a los neurolépticos [1] y a las benzodiazepinas. El parkinsonismo puede ser tan leve que no requiera tratamiento con levodopa. También se observan alteraciones de la marcha y del equilibrio. Los trastornos de memoria no necesariamente están presentes en las etapas iniciales de la enfermedad. La respuesta inicial a los inhibidores de la acetilcolinesterasa puede ser evidente.

Tratamiento de los síntomas cognitivos y conductuales
Tanto en la demencia por cuerpos de Lewy como en la demencia asociada con enfermedad de Parkinson hay pérdida de acetilcolina. Por ello, ambas enfermedades deberían responder bien al tratamiento de los síntomas cognitivos con inhibidores de la colinesterasa [10, 7, 8]. En un reciente estudio se ha comprobado significativa disminución de las alucinaciones en pacientes con Parkinson y demencia que eran tratados con inhibidores de la colinesterasa [22]. Las personas con estas dos formas de demencia presentan muchos otros síntomas neuropsiquiátricos: delirios, alucinaciones, depresión,  ansiedad, apatía, irritabilidad, psicosis y agitación, entre otros. Es muy importante tratar tales síntomas con medicación específica, y evaluar además a los familiares a cargo del cuidado de los enfermos, quienes podrían padecer lo que se denomina “estrés del cuidador”, debido a la convivencia con personas que padecen trastornos neuropsiquiátricos. Por último, resulta necesario destacar que, más allá del tratamiento farmacológico, no hay que descuidar las intervenciones no farmacológicas, ni tampoco el aspecto humano de la relación con el paciente.

Demencia vascularLa enfermedad cerebrovascular es muy común en los ancianos. La demencia vascular constituye la segunda causa de demencia, sólo superada en frecuencia por la enfermedad  de Alzheimer [14]. También son numerosas las personas que presentan deterioro cognitivo secundario a enfermedad cerebrovascular que no llega a cumplir los criterios de demencia vascular pero, de todos modos, constituye una causa frecuente de consulta [26]. En esta forma de demencia existe una amplia variedad de combinaciones de déficits cognitivos, cuya presencia depende de la localización anatómica de la lesión; es por esa razón que el perfil cognitivo de la demencia vascular en sí misma es heterogéneo, y puede adoptar formas diferentes.

Las hoy llamadas “demencias vasculares” fueron conocidas hasta hace algún tiempo como “demencias multi-infarto”; en un nivel más profundo, Hachinski sugiere el término “deterioro cognitivo vascular”. Una guía importante para el diagnóstico de esta demencia vascular es la existencia de estrecha vinculación temporal entre un ACV confirmado y el comienzo del deterioro cognitivo. Cuanto más breve sea el lapso transcurrido entre ambos hechos, mayor será la posibilidad de que la causa de la demencia sea vascular. Es frecuente encontrar pacientes que, a la vez que presentan algunos síntomas vasculares, también manifiestan otros compatibles con un diagnóstico probable de enfermedad de Alzheimer [15].

Enfermedad de Huntington y demenciaEs una afección transmitida por un único gen dominante, en la que los síntomas surgen, por lo general, hacia la tercera o la cuarta década de vida, con incidencia probablemente similar para ambos sexos. En algunos casos, los primeros síntomas pueden ser la depresión, la ansiedad o una sintomatología claramente paranoide, acompañados por cambios en la personalidad [27]. La evolución es lentamente progresiva; normalmente, la muerte llega al cabo de 10 a 15 años. 

La asociación de movimientos anormales denominados “coreiformes” con demencia y antecedentes familiares de enfermedad de Huntington es altamente sugerente del diagnóstico, aunque también hay casos esporádicos en los que ello no se cumple. Las manifestaciones más tempranas suelen ser los movimientos coreiformes involuntarios, sobre todo de cara, manos y hombros, o de la marcha [11]. Tales movimientos suelen preceder a la demencia; son raros los casos en los que están ausentes hasta que la demencia está ya muy avanzada.

Esclerosis múltiple Los problemas cognitivos son poco habituales al comienzo de esta enfermedad, pero empiezan a hacerse evidentes en la fase progresiva [2]. A medida que los trastornos motores son mayores, aumentan los trastornos cognitivos, y algunos pacientes  desarrollan demencia [24, 25, 16]. No hay en la actualidad un tratamiento específico de los trastornos cognitivos que se asocian con la esclerosis múltiple. La prioridad es evaluar y tratar la depresión.

Parálisis supranuclear progresivaEs una afección progresiva en la que, además de los síntomas parkinsonianos, aparece asociada una alteración de movimientos oculares, sobre todo los movimientos conjugados rápidos verticales, unida a dificultad para hablar, risa y llanto espasmódicos, dificultad para tragar y demencia [9]. Son muy llamativas la postura, con hiperextensión de cuello, y la inestabilidad postural, que son la causa de frecuentes caídas; de hecho, el motivo habitual de consulta son precisamente las caídas. Puede mejorar mediante el tratamiento con fármacos, aunque los resultados suelen ser muy modestos. Cabe presumir la presencia de esta enfermedad cuando un enfermo mayor se cae con gran facilidad. El lenguaje, la postura del cuello y los movimientos de los ojos hacia arriba y abajo se encuentran alterados.

Degeneración corticobasal
Es una posible causa de parkinsonismo, cuyo dato más llamativo es la asimetría, con una mano que el enfermo no puede manejar adecuadamente. En ella coincide la presencia de síntomas parkinsonianos con la de rigidez, temblor y dificultades para realizar movimientos previamente aprendidos [33]. En ocasiones existen trastornos del lenguaje y de la marcha. El tratamiento es ineficaz, y el pronóstico es malo.

Encefalopatías espongiformes transmisiblesTambién conocidas como “enfermedades por priones en seres humanos”, y como “enfermedad de Jakob-Creutzfeldt”. Presentan una forma esporádica y otra familiar, más una tercera variante identificada hace poco. El período de incubación de estas formas es siempre prolongado. La enfermedad de Jakob-Creutzfeldt esporádica es la más común en los seres humanos; representa alrededor del 85% de todos los casos. No se conoce con exactitud la naturaleza precisa del agente responsable de la enfermedad; la teoría que aparece como más probable es que se trata de una anormalidad en una proteína, la cual normalmente está presente expresada en el cerebro.

Enfermedad de Jakob-Creutzfeldt esporádica (encefalopatía esporádica)
Es una demencia progresiva con multitud de síntomas y signos neurológicos, debida a alteraciones neuropatológicas específicas cuya supuesta causa es un agente transmisible [18]. Ha sido transmitida del hombre a varias especies de primates, y a gatos y ratones. La aparición de casos familiares también indica una posible susceptibilidad a la  enfermedad heredada. Está perfectamente documentada la transmisión de un ser humano a otro a través de material quirúrgico, hormona de crecimiento, trasplantes de córnea. Es una enfermedad poco frecuente; habitualmente comienza entre la sexta y la séptima décadas de vida, sin bien  se han descrito casos de pacientes más jóvenes (incluso de 20 años) y otros de mayor edad; su prevalencia es similar en hombres y en mujeres.

La enfermedad de Jakob-Creutzfeldt es rápidamente progresiva: el 50% de los pacientes muere dentro de los 6 meses, y el 75% al año del comienzo. El inicio tiene lugar normalmente hacia los 50 años, pero puede presentarse en cualquier momento de la edad adulta. Su curso es subagudo, y lleva a la muerte en uno a dos años. Es habitual que se inicie con un período breve durante el cual el paciente presenta un cuadro de malestar general, con fatiga, incapacidad de concentración, olvidos y depresión. Transcurridas varias semanas se establece un cuadro de desintegración intelectual pronunciada, con trastornos motores y psiquiátricos. En las etapas avanzadas, el paciente se encuentra en estado vegetativo o en coma. La muerte se produce en la mayoría de los casos por complicaciones infecciosas. La enfermedad carece de tratamiento específico suele considerarse altamente sugerente de la enfermedad la presencia de una tríada compuesta por demencia intensa y devastadora de curso rápido, enfermedad motora y
electroencefalograma anormal característico.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva
Es producida por un virus (papovavirus) que compromete el sistema nervioso central de individuos inmunológicamente suprimidos. La enfermedad se desarrolla sobre todo en pacientes con trastornos en la inmunidad celularmente mediada, tal como ocurre en la leucemia crónica, los linfomas, la policitemia vera, el mieloma múltiple y, en particular, el sida [17]. También ha sido hallada en asociación con otras carcinomatosis, con tuberculosis, sarcoidosis, enfermedad de Whipple, lupus eritomatoso sistémico y esprue no tropical, y en pacientes sometidos a terapia inmunosupresiva crónica, en etapa de postrasplante renal, con artritis reumatoidea, hiperesplenismo, diabetes, etcétera. A veces no se encuentra causa aparente que predisponga a la enfermedad. Los hombres se ven afectados con mayor frecuencia que las mujeres.

Los pacientes se presentan con trastornos mentales: confusión, demencia progresiva y alteraciones de la conciencia. Los problemas motores son frecuentes. Los trastornos visuales suelen ser tempranos, y se deben al compromiso de los nervios ópticos o de las radiaciones ópticas. El curso de la enfermedad es gradualmente progresivo; la muerte ocurre entre uno y 18 meses después del inicio, aunque algunos pacientes han  sobrevivido años. Por lo común, el curso de la enfermedad no se modifica con ningún tipo de tratamiento. Otras enfermedades que se asocian con demencia pero cuya explicación excede los objetivos de este trabajo son la leucodistrofia, la enfermedad mitocondrial y la enfermedad de neurona motora.

Demencias tratablesExiste una considerable variedad de condiciones tratables que pueden causar demencia. La depresión es, por lejos, la causa más común de trastornos cognitivos tratables [6]. Los cuadros depresivos generan un impacto en el rendimiento cognitivo, y pueden representar tanto un pródromo como un factor de riesgo para la aparición de procesos neurodegenerativos.

La hidrocefalia es la segunda causa tratable de demencia. El término hidrocefalia significa acumulación o presencia de una excesiva cantidad de líquido cefalorraquídeo dentro de las cavidades ventriculares [31]. La demencia secundaria a hidrocefalia no es frecuente, pero tiene importancia clínica. Por lo general, la hidrocefalia puede ser tratada, y es posible controlarla quirúrgicamente. Las manifestaciones clínicas de los pacientes con hidrocefalia dependen de si el desarrollo de esta es agudo, subagudo o crónico, y de si la hidrocefalia progresa o está detenida. La tríada clínica clásica del síndrome consiste en trastornos de la marcha, demencia e incontinencia. El trastorno de la marcha es, a menudo, la manifestación más destacada, aunque el grado de alteración es variable. A veces hay sólo cierta torpeza en la marcha, mientras que en otros casos el paciente se encuentra imposibilitado de caminar. Existen variadas anormalidades del estado mental que se asocian con la demencia hidrocefálica. Las más características son la apatía, la desatención, los trastornos de la memoria, el juicio y la abstracción, la desorientación.

En rigor, el tratamiento de los aspectos estrictamente diagnósticos debe finalizar aquí. El desarrollo en profundidad de las demencias susceptibles de tratamiento requeriría por sí solo una revisión aparte. Las características esenciales de tal tratabilidad quedan sintetizadas en los siguientes cuadros finales.

Demencias tratables más comunes

Quirúrgicas:
• Hidrocefalia a presión normal.
• Tumores cerebrales.
• Infecciones cerebrales.
• Hematoma subdural.

Requieren tratamiento médico (no quirúrgico):• Hipotiroidismo.
• Infecciones (VIH, sífilis).
• Abuso de alcohol (deficiencia de vitamina B ). 12
• Hipoxia crónica (por ejemplo, debido a una apnea obstructiva crónica o enfermedad neuromuscular)
• Trastornos metabólicos o endocrinos,de los que virtualmente cualquier puede provocar demencia:
– enfermedad de Wilson;
– encefalopatía de Hashimoto;
– enfermedad celíaca;
– enfermedad de Whipple;
– vasculitis cerebral.

Frecuencia de las causas tratables de demencia
1) depresión;
2) hidrocefalia;
3) abuso de alcohol;
4) tumores;
5) enfermedad de la glándula tiroides;
6) deficiencia de vitamina B^₁₂.

Neuropatia Hereditaria Sensitiva tipo II

Paciente de 22 años con acropatía ulceromutilante

Motivo de Internación : infección mano derecha.
Enfermedad actual: comienza hace 15 dias con lesión supurada de dorso de mano derecha que evoluciona a la diseminación al resto de la mano. Hace 5 días consulta por empeoramiento de la sintomatología , fiebre de 38,5 ºCy por mala respuesta a la antibioticoterapia oral prescripta en sala de guardia del hospital. Se interna y se practica cirugía de debridamiento en mano derecha y antibioticoterapia parenteral con Ampicilina Sulbactam y Cefalotina mejorando el cuadro
Antecedentes de su Enfermedad actual: el paciente refiere que es muy común que presente cuadros infecciosos en sus manos y pies que atribuye a su falta de sensibilidad superficial y profunda en dichas zonas. Estos procesos infecciosos han llevado a que perdiera en forma espontánea o quirúrgica todas las falanges de los dedos de ambas manos, y que presente asimismo mal perforante plantar en ambos pies, a nivel de las metatarsofalángicas de ambos dedos gordos
Antecedentes patológicos: Durante su primer año de vida presentó vómitos recurrentes e hipotonía con distrofia marcada por lo que se descartó enfermedad malabsortiva y estructural digestiva. A los 2 años aparecen trastornos de la marcha progresivos y alteración de la sensibilidad táctil y dolorosas progresivas. Comienza a presentar trastornos tróficos en extremidades. Ha presentado cuadros de diarrea prolongada que en el Hospital Garraham se atribuyeron a su enfermedad de base.
Se realizó a los 8 años biopsia de nervio periférico, muscular, así como Electromiografía y velocidad de conducción de los cuatro miembros. El resultado de la Microscopía Electrónica de nervio realizado por la Dra Ana Lia Taratuto (Fleni) se informa como sigue: Los cortes estudiados mostraron pérdida casi total de las fibras mielínicas, severa disminución de las fibras amielínica, con espacios vacíos y células de Schwann redundantes. Estas observacionesexceden a las observadas en la Neuropatía Hereditaria Sensitiva tipoII (NHS tipo II), sin embargo tampoco corresponden a la NHS tipo I, dado que en ellase observa pérdida de pequeñas fibras mielínicas y amielínicas, pero no severa pérdida de fibras mielínicas gruesas.
Antecedentes Familiares: No refiere ninguno de importancia, y niega tener algún familiar con trastornos neurológicos que pudieran tener relación con su neuropatía
Examen Físico: paciente en buen estado genera aunque adelgazado, afebril. En sistema nervioso se objetivan además de las lesiones rutilantes observadas en fotos, ausencia de sensibilidad superficial, táctil , termoalgésica y profunda, con severa apalestesia y abatiestaesia distales Reflejos osteotendinosos abolidos. La sensibilidad proximal en los cuatro miembros está conservada.
LaboratorioGr 3220000/mm3, Hto 24,4% Hb 7,8%, VCM 73 u3, Gb 9600/mm3 fórmula normal, plaquetas 516000/mm3, Na 141, K 3,4, Cl 110. TGO 42 TGP 20 FAL 404
Conclusión : Paciente de 22 años con acropatía ulceromutilante secundaria a neuropatía periférica que afecta tanto la sensibilidad superficial como la profunda, clasificada como Neuropatía Hereditaria Sensitiva tipo II
Diagnóstico Definitivo: Neuropatía Hereditaria Sensitiva Tipo II
La Neuropatía Hereditaria Sensitiva tipo 2 en las clasificaciones actuales se la conoce como CMT 2 ( por Charcot-Marie-Tooth)
La neuropatía heredada de Charcot-Marie-Tooth, fue primero descripta por Charcot y Marie en Francia (1886) y por Tooth en Inglaterra (1886) (“Atrofia lateral peronea”). En 1893 Dejerine y Sotas describieron una forma hereditaria de comienzo en la infancia asociada a desmielinización y a sectores con hipertrofia (Neuritis Intersticial Hipertrófica), y Roussy y Levy describieron una forma asociada a temblor.
En 1968 Dyck las clasificó a estas neuropatías llamadas CMT, de acuerdo a test neurofisiológicos en dos grupos. Uno con velocidad de conducción lenta y hallazgos histológicos de desmielinización hipertrófica a las que llamó Neuropatía Hereditaria Sensitivo motora tipo 1 o CMT 1, y otro con velocidades de conducción y degeneración axonal y axonal a la que llamó Neuropatía Hereditaria Sensitivo motora tipo 2 CMT 2.
Patofisiología
Tradicionalmente la patofisiología del CMT ha sido categorizado en dos procesos: uno predominantemente desmielinizante que resulta en una velocidad de conducción lenta (CMT 1), y un proceso predominantemente axonal que resulta en poteniales de acción de baja amplitud (CMT 2). Sin embargo en los últimos años existe un gran debate y una superposición, así como nuevas formas clínicas de expresión clínica diferente.
Por ejemplo, en algunas neuropatías hereditarias hay hallazgos asimétricos, como la Neuropatía Hereditaria con propensión a las parálisis por presión o NHPP, hay otras con compromiso del plexo braquial o NHPB , y otras como la Neuropatía Hereditaria Neurálgica Amiotrófica o NHNA con debilidad proximal.
En todas ellas sin embargo el daño genético es siempre en genes de mielina pero secundariamente puede dañarse el axón como en la CMT 2 debido a la gran interrelación axón mielina. Por otro lado el daño axonal puede producir degeneración mielínica secundaria.