Una mujer de 26 años de edad fue admitida en el hospital por presentar cefalea, cambios conductuales, movimientos anormales, e incapacidad para comunicarse.
La paciente habìa estado bien, excepto por migrañas ocasionales, hasta 7 semanas antes. A partir de allí, comienza con cefalea difusa generalizada. Ésta era más intensa en la región occipital, con rigidez de nuca asociada, fonofobia, visión borrosa intermitente, nauseas y vómitos. No hubo síntomas prodrómicos o escotomas visuales, que refería asociados a sus episodios repetidos de migrañas, y además, el dolor no respondió al tratamiento habitual de sus migrañas.
Durante los siguientes 10 días, ella fue vista múltiples veces en departamentos de emergencia de otros hospitales.
Una TAC de cerebro obtenida sin la administración de sustancia de gadolinio fue informada como cambios inflamatorios en senos maxilar izquierdo y etmoidales, siendo el resto del estudio normal.
Los medicamentos que usaba eran butalbital, oxycodona, hydrocodona, ibuprofeno, sumatriptan, indometacina, acetaminofen, y cafeína, los cuales fueron administrados, obteniéndose un alivio parcial del dolor. En la evolución aparecieron somnolencia, alteraciones del humor, alteraciones de la memoria a corto plazo, confusión, agitación, y síntomas de despersonalización.
Cinco meses y medio antes de la internación, presentó alteraciones visuales, interpretadas como alucinaciones visuales, con un aumento de la confusión.
Fue evaluada en un departamento de emergencias, donde se le realizaron análisis de laboratorio tendientes a descartar enfermedad de Lyme y sífilis, los cuales fueron negativos.
Fue admitida a un hospital psiquiátrico.
La paciente tenía antecedentes de migrañas, obesidad, asma, y alergias estacionales. Fumaba y bebía hasta seis vasos de bebidas alcohólicas los fines de semana.
Varios días antes del inicio de los síntomas, ella había concurrido a una fiesta, y había consumido cocaina, metanfetamina, éxtasis, y posiblemente salvia.
En su internación en el hospital psiquiátrico, su lenguaje, que inicialmente era fluido y apropiado, se transformó en incomprensible e incoherente; comenzó a desarrollar movimientos anormales, que incluian hiperextensión de los brazos, y movimientos de la boca. La medicación antipsicótica que se le administró incluia haloperidol, risperidona, benzotropina, lorazepan, olanzapina, ácido valproico, y quetiapina. Con toda esta medicación no mostró síntomas de mejoría. Comenzó a presentar fiebre, asociada a elevación de CPK.
El 5º día de internación fue transferida a otro hospital, con diagnóstico presuntivo de síndrome neuroléptico maligno.
Una punción lumbar fue llevada a cabo; los resultados del análisis del líquido se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
Análisis del líquido cefalorraquídeo.
Clickear sobre la imagen para ampliarla.Un test de embarazo fue negativo. Se le administró naloxona, ceftriaxona, ampicilina y aciclovir sin mejoría.
Una TAC de cerebro fue informada como normal. El siguiente día, presentó un episodio de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, asociado a bradiacardia (30 a 39 latidos por minuto). Se intubó la tráquea y se le administró fenobarbital y fosfenitoina por vía intravenosa.
Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2 
Tabla 2. Resultados de tests hematológicos, suero y orina.
Una nueva TAC de cerebro fue informada como sin cambios con respecto a la anterior.
Al día siguiente fue transferida a la unidad de terapia intensiva de otro hospital.
En el examen, la paciente estba intubada y sedada, y no respondía a estímulos verbales o dolorosos. Sus pupilas eran iguales y con reflejos pupilares a la luz, lentos, sin seguimiento de la mirada. Los reflejos eran positivos 3/4 en brazos y 2/4 en piernas, con un movimiento compatible con clonus en pie izquierdo; las respuestas plantares eran flexoras.
Se repitió la punción lumbar. Los resultados de la misma, así como los resultados de los análisis de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.
Una Rx de tórax se informó como consolidación focal, consistente con neumonía o atelectasia. Los resultados de un test toxicológico reveló la presencia de barbituratos, tetrahidrocanabinol, y alcohol.
El segundo día, un monitoreo electroencefalográfico fue informado como sugestivo de status epilépticus no convulsivo; más tarde, otro registro EEG, no mostró evidencias de actividad convulsiva. Una TAC de cerebro, obtenida después de la administración de material de contraste no había cambiado respecto a las anteriores. Un test en orina para metales pesados fue negativo.
Durante los siguientes 3 días, la paciente dejó de mostrar respuesta a los estímulos dolorosos, con pupilas puntiformes; no había signos de foco neurológico. Un monitoreo EEG prolongado se informó como alteraciones inespecíficas compatibles con encefalopatía tóxica o metabólica, enfermedad neurodegenerativa, o encefalopatía crónica.
El resultado de un ecocardiograma transtorácico fue normal.
Cultivos de sangre y de esputo fueron estériles; en una muestra de orina desarrollaron hongos, por lo que recibió tratamiento.
Una RMN de cerebro con angio RMN de cerebro, llevada a cabo en el día 14, no mostró anormalidades. Se le administró lorazepan y propofol para sedación; intentos de extubación provocaron estados de agitación y alteraciones del ritmo respiratorio. Entre los días 17º y 21º, en cuatro de seis hemocultivos desarrolló staphylococcus coagulasa-negativos. El ecocardiograma transesofágico mostró una fracción de eyección de 60%, una posible masa en la válvula aórtica, y una ecodensidad en la valva coronariana derecha. El régimen antibiótico se rotó a vancomicina y doxiciclina.
La paciente desarrolló diarrea; se le realizó un test para Clostridium difficile que fue negativo. Se le realizó una esofagogastroduodenoscopía, se le colocó por vía percutánea un tubo de gastrostomía para alimentación, y se le practicó una traqueostomía.
La paciente continuó estando intermitentemente febril y agitada, y su estado mental no mejoró. Siete semanas después del comienzo de los síntomas, fue transferida a la unidad de cuidados intensivos neurológicos de este hospital.
En los últimos 2 años tests para HIV habían sido informados como negativos en 2 oportunidades.
La paciente había visitado California 11 meses antes, había viajado a Nueva Inglaterra y a Florida periódicamente, y había realizado trabajos al aire libre, donde había estado expuesta a permetrina, cipermetrina, insecticida metomil, solución de ácido cítrico, y amonio anhidroso. Había estado trabajando en un depósito donde se habían visto roedores. No había estado expuesta a animales exóticos. Su padre tenía esclerosis múltiple, y ella había sido adoptada; su historia familiar era desconocida. Su abuelo materno había tenido artritis reumatoidea, y había muerto de cáncer de pulmón, su abuela materna tenía linfoma, hepatitis autoinmune, y aneurisma subaracnoideo, un tío materno había tenido parálisis cerebral y un trastorno convulsivo. La medicación de la paciente consistía en vancomicina, doxiciclina, levetiracetam, midazolan, difenhidramina, olanzapina, pantoprazol, fentanilo, oxycodona, albuterol en nebulizaciones, potasio, infusiones de Ringer, propofol, y norepinefrina (ajustadas a su hipotensión) La paciente era alérgica a las sulfas y a benztropina.
En el examen, la paciente estaba intubada; estaba alerta pero no comunicativa, e intermitentemente agitada, con flushing facial, diaforesis, y aleteo nasal. Su presión sanguínea era de 160/80 mmHg, y el pulso 115 por minuto; sus respiraciones de 18 a 22 por minuto e irregulares; su saturación de oxígeno era de 96%. El tórax estaba claro a la auscultación; había un soplo cardíaco hiperdinámico. El abdomen era el correspondiente a un obeso, y estaba blando, sin dolor ni distensión. Los ruidos intestinales estaban presentes. Los ojos de la paciente estaban abiertos, con la mirada conjugada y movimientos oculares en todas direcciones, movimientos conjugados sacádicos rápidos, más frecuentes cerca de la línea media. Ella no seguía los comandos, no hacía contacto visual, no seguía con la mirada los sonidos, ni reaccionaba a los estímulos dolorosos. Había muecas continuas con disquinesias orales, ceñimiento de la frente, elevación de las cejas, los párpados casi cerrados, y movimientos de cabeza y cuello. No había conversación fluida. Sus pupilas eran pequeñas, reactivas puntiformes; los reflejos corneales estaban intactos, y había protrusión hacia adelante de la lengua. Sus brazos no se movían espontaneamente ni en respuesta a estímulos; había movimientos espontáneos rotatorios y de flexoextensión en las piernas. Los reflejos eran vivos y simétricos, y las respuestas plantares eran flexoras. El resultado de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2. Se administró propofol y dexmedetomidina por el estado de agitación, sin mejoría. Se administró fentanilo, oxycodona, y lorazepan; el propofol fue discontinuado gradualmente, agrgándose clonazepan. Su agitación desapareció.
En el tercer día, una RMN de cerebro obtenida después de la administarción de gadolinio reveló engrosamiento de la mucosa sinusal, un quiste mucoso de retención en el seno maxilar izquierdo, y una opacificación líquida parcial de las células aéreas mastoideas. El resto estaba normal. Una TAC de cerebro, obtenida antes de la administración de material de contraste, con angio TAC de cabeza y cuello, obtenida después de la administración de material de contraste, no mostró hemorragia intracraneal, con arterias carótidas, verebrales, y arterias cerbrales normales.
Una TAC de tórax, obtenida en busca de embolia pulmonar, reveló colapso completo de lóbulo inferior izquierdo, por un tapón mucoso, así como colapso parcial del lóbulo inferior derecho.
Una TAC de abdomen y pelvis, obtenida después de la administración de contraste endovenoso, reveló múltiples áreas periféricas en cuña de disminución del realce de contraste en ambos riñones que eran de tamaño normal. También reveló una lesión de 1,6 cm de diámetro en el ovario izquierdo que contenía grasa y calcificaciones, consistente con quiste dermoide.
Un ecocardiograma transtorácico y transesofágico mostró una hipertrofia ventricular izquierda. Ventrículo izquierdo hiperquinético, y derrame pleural; los resultados eran por lo dmás normales.
La electroforesis de proteínas reveló un patrón normal, y una moderada disminución de gama-globulina de 477 mg/dl (normal de 614 a 1295). No había proteínas de Bence Jones ni componente M. Otros tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 2.
Los niveles de CPK y sus isoenzimas, troponina T, TSH, cobre, ceruloplasmina, y anticuerpos contra células de los islotes (GAD y IA-2), contra canales de potasio dependientes de voltaje, y antiperoxidasa eran normales; los resultados de los tests de anticuerpos antineuronales nucleares, y anticuerpos contra Ma2 y CV2 fueron negativos. El 5º día, una punción lumbar fue llevada a cabo. Los rsultados se muestran En la Tabla 1. En el 10º día, una ultrasonografía de pelvis reveló un foco hiperecogénico, de 1,9 cm por 2,4 cm, en el ovario izquierdo que contenía grasa y calcificaciones, consistente con quiste dermoide. Se comenzó tratamiento con metilprednisona 1000 mg/día por 5 días. Un test para HIV fue negativo.
Se llevó a cabo un procedimento diagnóstico.
Diagnóstico diferencial:
IMÁGENES
La TAC de tórax, abdomen y pelvis muestra atelectasias del lóbulo inferior izquierdo debido a tapón mucoso, con atelectasia parcial del lóbulo inferior derecho. Hay múltiples áreas con forma de cuña de atenuación del realce en ambos riñones (Figura 1 A) Esta apariencia es más comúnmente vista en la pielonefritis. Otras posibles causas son los infartos renales o la enfermedad microvascular, así como linfoma, aunque los linfomas son menos probables, debido a que no hay adenopatías y el tamaño de los riñones es normal. El ovario izquierdo tiene una pequeña mas conteniendo grasa y calcio, consistente con quiste dermoide. (Figura 1 B). Una ecografía pélvica transvaginal muestra una mas hiperecogénica conteniendo grasa en un ovario izquierdo por otro lado normal, que es también característico con quiste dermoide de ovario. (Figura 1 C)
Figura 1. TAC de abdomen y pelvis.
Una TAC de abdomen después de la administración de material de contraste (Panel A) muestra múltiples áreas grandes, con forma de cuña, de hipo realce en ambos riñones (flecha). Una imagen de la pelvis (Panel B) muestra una masa conteniendo grasa y calcio en el ovario izquierdo (flecha), hallazgos consistentes con quiste dermoide. Una ultrasonografía transvaginal de pelvis (Panel C) muestra una masa hiperecoica (entre las flechas) correspondiente a una masa visible en la TAC en el ovario izquierdo.
Importantes hallazgos de la historia
Esta joven mujer, comenzó con cambios ominosos en el patrón de sus comunes cefaleas migrañosas. El dolor no encontraba alivio a pesar de las múltiples visitas a los departamentos de emergencias durante un período de 10 días. Somnolencia, alteraciones del humor, dificultad con la memoria de corto plazo, despersonalización, alucinaciones, lenguaje incoherente, y movimientos involuntarios.
Una variedad de psicofármacos, fallaron en aliviar sus síntomas.
La fiebre y la elevación de la CPK disparó la sospecha de síndrome neuroléptico maligno. Convulsiones tónico-clónicas con marcada bradicardia, fueron seguidas por varios días de falta de respuesta y pupilas puntiformes.
El cuadro clínico fue entonces complicado a partir de allí por infecciones y efectos colaterales de drogas, como sucede frecuentemente con este tipo de pacientes en el ámbito de cuidados intensivos.
En el ingreso al hospital, un desequilibrio autonómico fue manifestado por flushing facial, diaforesis, taquicardia, alteraciones del ritmo respiratorio, y pupilas puntiformes. La paciente tenía movimientos conjugados sacádicos agudos rápidos, muecas faciales, disquinecias orales, y rotación y flexión involuntarias de las piernas. Aunque sus ojos estaban abiertos, ella no respondía a una variedad de estímulos ambientales. Sus reflejos eran vivos, pero la respuesta plantar era flexora. El análisis del líquido cefalorraquídeo mostró un modestamente elevado nivel de proteínas, pleocitosis linfocitaria, y bandas oligoclonales. EL EEG mostró anormalidades difusas.
Localización
El proceso era de amplia distribución aunque no difuso, con ausencia de déficits elementales, síndromes de localización cortical, signos de pares craneales, ni signos de lateralización.
Los trastornos conductuales y de memoria implican afectación del sistema límbico, y otros signos sugieren afectación de la sustancia reticular del tronco encefálico. Esta combinación localiza el proceso al sistema límbico y al tronco cerebral, donde los cambios del humor, considerados secuenciales, las anormalidades autonómicas pueden acompañar a los trastornos posturales primitivos y trastornos del movimiento de la cara, ojos y miembros.Una enfermedad que se extienda simétricamente a través de distancias longitudinales sustanciales entre esas estructuras, sin afectar las vías de sustancia blanca vecinas debe ser altamente selectiva para neuronas que puedan ser posteriormente especificadas por sinapsis o canales.
La paciente tuvo convulsiones con bradicardia, lo cual es consistente con origen límbico, ya que esta porción de la corteza tiene el umbral convulsivo más bajo para convulsiones. El curso fluctuante de la enfermedad argumenta contra un gran número de procesos desmielinizantes, vasculares, y neoplásicos agresivos.La información finalmente provista en la historia permite arribar a un diagnóstico específico. Aún así me permitiré evaluar algunos diagnósticos diferenciales.
Infecciones virales:
La encefalitis límbica aguda es vista en pacientes con infección por virus del herpes simplex, pero esos pacientes tienen un inicio agudo, con fiebre, cambios conductuales, y meningismo.
La RMN muestra inflamación, a menudo asociada a hemorragia, bilateral pero asimétrica en los lóbulos temporales, giro cingulado, ínsula, o áreas subfrontales.
El virus, usualmente no puede ser cultivado del líquido cefalorraquídeo, pero el análisis por PCR (polymerase-chain-reaction) para DNA viral es confiablemente positivo después de 2 a 3 días, y en este caso, el resultado de la PCR fue negativo.
El herpes virus humano 6 puede causar una encefalitis límbica más indolente, pero está usualmente limitado a pacientes con inmunosupresión. Ninguna de otras encefalitis virales comunes con cambios conductuales tienen un inicio gradualmente progresivo, tal como en este caso.
Enfermedades autoinmunes o síndromes vasculíticos:
En una mujer joven, el lupus eritematoso sistémico podría ser una consideración primaria en estas situaciones.
Los síntomas neuropsiquiátricos del lupus eritematoso sistémico, con cambios conductuales y signos cognitivos, ocurren como forma de presentación en alrededor de 20% de los casos. Puede haber una variedad de trastornos de humor, y problemas cognitivos, junto a convulsiones, cefalea, coreoatetosis, stroke, mielopatía, y parálisis de pares craneales. Aunque el lupus eritematoso sistémico puede explicar las manifestaciones neuropsiquiátricas en esta paciente, como también los hallazgos normales de la RMN, y la pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo con bandas oligoclonales, el rápido curso de los trastornos de conciencia sin signos ni síntomas de lateralización serían muy inusuales. Esta paciente no tenía manifestaciones extraneurológicas, o criterios de la enfermedad, y los tests de laboratorio tendientes a descartarla fueron negativos.
Encefalopatía de Hashimoto:
La mayoría de los pacientes con enfermedad de Hashimoto son mujeres, y los pacientes con este trastorno tienen función tiroidea normal cuando se presenta la encefalopatía. Un inicio subagudo de deterioro cognitivo con convulsiones o movimientos mioclónicos multifocales pueden llevar equivocadamente al diagnóstico de enfermedad por priones. La forma de inicio abrupta con episodos símil stroke puede iniciar la enfermedad y puede ser recurrente. Aunque los resultados de la TAC son a menudo normales, en la RMN pueden verse alteraciones de la señal en la sustancia blanca en la mitad de los pacientes. No hay usualmente pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo, y el diagnóstico puede ser confirmado por la presencia de anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-microsomales.
Esta paciente no tenía antecedentes de tiroiditis ni de hipotiroidismo.
El síndrome de Sjögren puede producir pleocitosis del líquido cefalorraquídeo con bandas oligoclonales y deterioro cognitivo. En contraste con esta paciente, los pacientes con síndrome de Sjögren a menudo tienen episodios agudos de hemiplejia, ataxia, neuritis óptica, o mielopatía, la última es más consistente con lesión de sustancia blanca más que lesiones en sustancia gris. Los hallazgos no-neurológicos del síndrome de Sjögren no están presentes en este caso.
Enfermedad de Whipple:
La enfermedad de Whipple, que es causada por el bacilo Tropheryma whipplei, está usualmente asociado a dolor abdominal, diarrea, y pérdida de peso.
Cuando el sistema nervioso es invadido , una demencia progresiva, con prominente pérdidad de memoria, convulsiones, y movimientos involuntarios faciales y oculares pueden aparecer.
Esta paciente tenía disquinesias y movimientos oculares multidireccionales, y movimientos conjugados de los ojos que parecían ser opsoclonus. En la enfermedad de Whipple el fenómeno diagnóstico es llamado mioritmia oculomasticatoria (bruscos y rápidos movimientos de contracción de la cara simultánea con movimientos convergentes de los ojos).
Los pacientes con enfermedad de Whipple no tienen una declinación tan rápida de su nivel de conciencia como tuvo esta paciente. Más aún, esta es una enfermedad varones de edad media.
Encefalitis límbica inflamatoria:
La encefalitis inflamatoria límbica autoinmune se caracteriza por desarrollo relativamente rápido (en un período de días o semanas) de dificultades con la memoria a corto plazo y síntomas psiquiátricos, similares a los que tuvo esta paciente. También se caracteriza por inflamación, usualmente centrada en la parte media de los lóbulos temporales, pero a menudo afectando el tronco cerebral, y una variedad de otras localizaciones.
La encefalitis límbica es clásicamente un síndrome paraneoplásico en el que un tumor ubicado fuera del sistema nervioso, que contiene antígenos normalmente presentes en el sistema nervioso precipita un ataque autoinmune al tejido neural.
(1)
Los autoanticuerpos pueden atacar antígenos intracelulares (anticuerpos anti-Hu, Ma2, y CV2/CRMP-5, asociados a cáncer de pequeñas células pulmonar, tumores de células germinales, y timomas) y causar la muerte celular, o pueden atacar los componentes de la membrana celular (canales de potasio disparados por voltaje, asociado con timomas, y receptores N-metil-D-aspartato) (NMDAR) asociados con teratomas) y causar pérdida reversible de la función. (2)
El hallazgo de un quiste dermoide de ovario en este caso, es pues, importante para arribar a un diagnóstico final específico. Los quistes dermoides están asociados a encefalitis límbica de varias maneras, y se asocian a anticuerpos NMDAR en sangre y líquido cefalorraquídeo. (3,4)
Los pródromos consisten en severa cefalea con rigidez de nuca y mal estado general en una mujer joven. Cambios en el humor son seguidos por trastornos del pensamiento y la ideación, lenguaje incomprensible, confusión, y alucinaciones. Hay convulsiones y disminución del nivel de conciencia. Un estado de mirada fija sin respuesta, tal como presentó esta paciente, ha sido observado; esto es llamado catatonía en los servicios de Psiquiatría, y mutismo akinético en los servicios de Neurología. Ocurren episodios de aumento del tono muscular, asociados a disquinesias faciales, y alteraciones posturales patológicas en los miembros, mimetizando el síndrome neuroléptico maligno, como en este caso. Sin tratamiento, evoluciona a fallo respiratorio y muerte.
El EEG muestra enlentecimiento difuso o actividad epileptiforme en casos de encefalitis límbica.La RMN o el PET pueden mostrar anormalidad de la señal en la región media de los lóbulos temporales, confirmando el diagnóstico, pero tales imágenes son negativas la mayoría de los casos, como pasó en esta paciente. Las imágenes negativas o normales sirven, sin embargo, para descartar otras patologías. El líquido cefalorraquídeo muestra aumento de la celularidad, elevación de proteínas, y bandas oligoclonales, como se vió en este caso, y anticuerpos anti-NMDAR.
La reversión de esta horrenda situación puede ocurrir con inmunoterapia, pero los resultados más dramáticos ocurren con la remoción del tumor.
El tumor contiene tejido neural primitivo, que presumiblemente provee los antígenos responsables de la presencia de anticuerpos-NMDAR. Algunos pacientes se recuperan sin tratamiento. (5)
Dr. Sims, usted vió a esta paciente en el ingreso? Que fue lo que pensó entonces?
Cuando la paciente arribó, nuestra primera consideración fue la de descartar una encefalitis infecciosa, particularmente una encefalitis herpética. Ella inicialmente tuvo un test positivo para el virus, que terminó siendo un resultado falso positivo.
Nosotros estuvimos desorientados, como también lo estuvo el Dr Sabin, por la discrepancia entre la severidad de los hallazgos clínicos y los resultados del laboratorio y los estudios de imágenes, así como del EEG. Rápidamente entonces, comenzamos a considerar procesos paraneoplásicos, así como una variedad de enfermedades metabólicas, y esperamos los resultados de los tests ordenados para descartar dichas patologías.
Cuál fue el procedimiento diagnóstico?
El manejo standard de un quiste dermoide ovárico es la cistectomía laparoscópica. Sin embargo, con la cistectomía, existe el riesgo de dejar algo de tejido de la pared del quiste. En vista de la inestabilidad clínica, yo quise asegurarme de no dejar restos del quiste, por lo que opté por una salpingoooforectomía laparoscópica, la cual fue llevada a cabo sin complicaciones.
Diagnóstico Clínico:
Probable encefalitis límbica paraneoplásica.
Diagnóstico del Dr Thomas D.Sabin:
Encefalitis límbica inflamatoria, asociada con teratoma ovárico conteniendo tejido neural y con anticuerpos anti-NMDAR en suero y líquido cefalorraquídeo.
Discusión patológica:
En el examen macroscópico, el ovario medía 2,8 cm, y estaba ampliamente reemplazado por una masa quística y sólida que contenía pelos, y un material amarillo caseoso. En el examen histológico, había tejido maduro derivado de las tres capas embrionarias. (Figura 2 A) El diagnóstico de teratoma quístico maduro (quiste dermoide), el más común de los tumores de ovario, da cuenta del 60% de las neoplasias benignas de ovario. (6) Los teratomas son encontrados incidentalmente; sin embargo, la torsión, infección, o la ruptura con peritonitis pueden ocurrir. Mucho más raramente, esos tumores están asociados con síndromes paraneoplásicos, incluyendo anemia hemolítica autoinmune, (7) retinopatía, (8) vasculitis urticariana inducida por ejercicio, (9) poliartritis, (10) y encefalitis límbica. (3,4)
Figura 2. Teratoma maduro de ovario (Quiste Dermoide) y resultados 
de los tests para anticuerpos anti NMDAR.
Una amplia variedad de tejido maduro es identificado (Panel A, hematoxilina-eosina).
Los tejidos derivados del ectodermo incluyen piel con pelo y glándulas sebáceas (no mostradas) y abundante tejido neuroepitelial (flechas azul claro). Los elementos derivados del mesodermo incluyen cartílago (flechas azul oscuro), hueso (flecha amarilla), grasa y diente en desarrollo. Los tejidos derivados del endodermo incluyen epitelio respiratorio (flechas verdes), y glándulas seudomucinosas, así como folículos tiroideos (flecha roja). La parte de corteza de ovario no afectada es vista a la izquierda de la imagen (flecha negra). A mayor aumento (Panel A en recuadro) raras células sugestivas de neuronas pueden ser vistas en tejidos neuroepiteliales (flechas).
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Para testear anticuerpos anti receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), el líquido cefalorraquídeo diluido con 5% con suero de cabra (dilución 1:10) es incubado con secciones de cerebro de rata; el hallazgo de anticuerpos anti-NMDAR es mostrado por el agregado de anticuerpos antigamaglobulina humana, seguidos por marcación con inmunoperoxidasa avidina-biotina, y tinción con hematoxilina (Panel B, tinción marrón).
Hay predominante inmunomarcación del hipocampo, un área con alto nivel de expresión de NR1/NR2B heterómero de NMDAR (Panel B).
Una vista a gran aumento de alto poder de un corte (Panel B en recuadro) muestra reactividad de los anticuerpos con procesos contenidos en la capa molecular del hipocampo, adyacente a las células granulares del giro dentado.
Un cultivo de neuronas de hipocampo de rata (una neurona es mostrada en el Panel C) fue incubada con el líquido cefalorraquídeo del paciente; la unión del anticuerpo anti-NMDAR (punteado brillante) fue mostrado por el agregado de anticuerpos anti-gamaglobulina humana marcado con fluoresceina.
El análisis de anticuerpos fue llevado a cabo por Josep Dalmau, M.D., Ph.D., Department of Neurology, University of Pennsylvania.
Muestras del suero del paciente, y líquido cefalorraquídeo conteniendo anticuerpos que reaccionaron con seciones del hipocampo de rata (Figura 2B), un área de cerebro rica en heterómeros NR1/NR2B de NMDAR, se unieron a la superficie de neuronas cultivadas de hipocampo de rata (Figura 2C), y se unieron a las células embrionarias de riñón humano transfectadas con subunidades NR1 y NR2B de NMDAR.
Esos resultados confirmaron el diagnóstico de encefalitis paraneoplásica mediada por anticuerpos anti-NMDAR asociado a teratoma ovárico.
El rol del teratoma en estimular la producción de anticuerpos es sugerida en un estudio por la presencia de tejido neural maduro en los tumores, la demostración de la reactividad de los autoanticuerpos del paciente y los anticuerpos comerciales anti-NR2 con el teratoma, mejoramiento clínico (usualmente una recuperación completa) con una caida de el título de anticuerpos en casi todos los pacientes después de la remoción del teratoma, la muerte de 3 pacientes quienes no fueron tratados quirúrgicamente, y la recurrencia de los síntomas neurológicos asociados con la recurrencia del teratoma. (3)
Dr. Scott, puede decirnos que pasó con la paciente?
Dentro de las 48 horas después de la operación, la paciente fue capaz de contestar preguntas básicas en forma corrrecta y escribir su nombre. Se retiró el tubo de traqueotomía el día 3. Ella hizo una continua recuperación neurológica hasta el día 6, cuando volvió a presentar un cuadro de agitación y temblor generalizado, expresó desconfianza del staff médico y de sus familiares, y tuvo alucinaciones visuales, como había ya presentado al comienzo de su enfermedad antes de comenzar el tratamiento.
Gamaglobulina (400 mg por kg de peso en dosis diarias por un período de 5 días) se le administraron en forma endovenosa, comenzando el día 10 del posoperatorio en un intento de interrumpir la encefalopatía secundaria a anticuerpos circulantes. La intensa ansiedad y la paranoia disminuyeron durante el tratamiento, y terminaron resolviéndose en forma completa pocos días después de recibir la última dosis.
Fue dada de alta a un centro de rehabilitación el día 35 de su internación.
En una visita de seguimiento a los 2 meses, la paciente estaba viviendo en su casa con sus padres. Sus amigos y familiares la describieron como “introvertida” y con desinterés por las cosas que antes le producían placer. Se quejaba de cefalea moderada y dormía 15 a 18 horas por día. Se comenzó una terapia con antidepresivos.
A los 6 meses, en otra visita de seguimiento, la paciente había vuelto a conducir y trabajaba 40 horas diarias en el mismo trabajo que tenía antes de su enfermedad.
Su afectividad habían vuelto a lo normal, pero continuaba presentando fatiga, y había aumentado 31,8 kg de peso en 4 meses entre las visitas. No tenía deterioro cognitivo. Los tests neuropsicológicos revelaron memoria intacta pero cierto grado de desatención, dificultad en el cálculo, y lentitud en el procesamiento.
Diagnóstico anatómico:
Encefalitis límbica paraneoplásica mediada por anticuerpos anti-NMDAR asociados a teratoma ovárico
Anti-NMDAR antibody–mediated paraneoplastic limbic encephalitis associated with ovarian teratoma.
Traducción de:
“A 26-Year-Old Woman with Headache and Behavioral Changes”
Thomas D. Sabin, M.D., Jeffrey A. Jednacz, M.D., and Paul N. Staats, M.D.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine
Volume 359:842-853. August 21, 2008. Number 8
