Mujer de 78 años con demencia rápidamente progresiva.

 

Mujer de 78 años con demencia rápidamente progresiva.

Una mujer de 78 años fue ingresada en este hospital debido a una confusión progresiva y cambios evolutivos en la resonancia magnética (IRM) de la cabeza.

La paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta 5 meses antes del ingreso actual, cuando comenzó a presentar un estado afectivo estancado, que la hija de la paciente había atribuido al dolor tras la muerte de la hermana de la paciente. La paciente tenía un historial de 3 años de problemas leves de memoria, pero se habían desarrollado problemas de memoria más graves junto con el cambio de estado afectivo. Cuatro meses antes del ingreso actual, fue ingresada en otro hospital después de un episodio agudo de dificultad para encontrar palabras que había sido presenciado por su hija

En ese momento, la resonancia magnética de la cabeza, realizada sin la administración de material de contraste intravenoso ( Figura 1A y 1B ), reveló un foco subcentimétrico de alta intensidad de señal en el lóbulo frontal derecho en secuencias ponderadas por difusión y "pseudonormalización" en un mapa del coeficiente de difusión aparente, con imágenes FLAIR (inversión de recuperación atenuada por líquido) ponderadas en T2 correspondientes que mostraban hiperintensidad consistente con un infarto subagudo. Las imágenes FLAIR ponderadas en T2 también mostraron múltiples focos de hiperintensidad (que medían hasta 1,1 cm de diámetro) en ambos hemisferios cerebelosos que eran consistentes con infartos crónicos. Además, se observaron múltiples áreas de hiperintensidad en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 en la sustancia blanca periventricular, profunda y subcortical de ambos hemisferios cerebrales; estos hallazgos fueron sugestivos de enfermedad de vasos pequeños. Las secuencias de eco de gradiente mostraron varios focos puntiformes de susceptibilidad en una distribución lobar, hallazgos que eran compatibles con microhemorragias crónicas. La angiografía por resonancia magnética ( Figura 1C ) mostró arterias intracraneales normales.

 

 

Figura 1. Angiografía por resonancia magnética y resonancia magnética de la cabeza.

Se realizó una resonancia magnética de la cabeza 4 meses antes del ingreso actual. Una imagen ponderada por difusión (Panel A) muestra un foco subcentimétrico con alta intensidad de señal en el lóbulo frontal derecho (flecha). Se observa una “pseudonormalización” en un mapa del coeficiente de difusión aparente, con las correspondientes imágenes ponderadas en T2 y FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) que muestran una hiperintensidad compatible con un infarto subagudo (no se muestra). Una imagen FLAIR ponderada en T2 (Panel B) también muestra múltiples áreas de hiperintensidad en la sustancia blanca periventricular, profunda y subcortical de ambos hemisferios cerebrales (flecha). Una imagen obtenida a partir de una angiografía por resonancia magnética de tiempo de vuelo (Panel C) muestra arterias intracraneales normales. En el momento del ingreso actual, se realizó una resonancia magnética de la cabeza antes y después de la administración de material de contraste intravenoso. Una imagen ponderada en T2 (Panel D) y una imagen FLAIR (Panel E) muestran una nueva hiperintensidad de señal simétrica y confluente en los hipocampos bilaterales, la amígdala y los lóbulos temporales anterior y medial (flechas). En una imagen ponderada por susceptibilidad (Panel F), se observan múltiples focos puntiformes de susceptibilidad en una distribución predominantemente lobar en ambos hemisferios cerebrales (flecha blanca); este hallazgo es sugestivo de microhemorragias. Se observa tinción con hemosiderina dentro de los surcos del lóbulo parietal derecho (Panel F, flecha negra).

 

La electrocardiografía mostró ritmo sinusal con bloqueo de la rama derecha del haz de His. La ecocardiografía transtorácica mostró una función sistólica ventricular izquierda normal, dilatación de las aurículas y el ventrículo derecho, insuficiencia mitral moderada, insuficiencia tricuspídea grave y ninguna evidencia de cortocircuito intracardíaco. Se inició tratamiento con aspirina y la paciente fue dada de alta el tercer día de internación con un plan de monitoreo cardíaco ambulatorio prolongado.

Diez días después del alta, la paciente fue evaluada por su médico de atención primaria. La hija de la paciente, que había estado viviendo con ella desde el alta del hospital porque no creía que la paciente estuviera segura viviendo sola, la acompañó a la cita. La hija de la paciente informó que la paciente había estado impulsiva y ocasionalmente confusa, así como progresivamente más olvidadiza. La atención y la concentración estaban deterioradas, y la paciente tuvo que ser redirigida durante la entrevista. El resto del examen fue normal. Se inició tratamiento con mirtazapina por posible depresión. Se programó un electroencefalograma (EEG) para descartar una convulsión con un estado postictal como causa de confusión. Sin embargo, debido a la pandemia de la enfermedad por coronavirus 2019, el EEG se canceló.

Durante las siguientes 14 semanas, la paciente necesitó cada vez más ayuda con las actividades de la vida diaria, incluidos múltiples recordatorios para comer y ayuda para bañarse. Sus episodios de confusión ocurrían principalmente durante la noche. Cuando estos episodios comenzaron a aumentar en frecuencia, la hija de la paciente la llevó al departamento de urgencias de este hospital para su evaluación.

La paciente tenía dificultad para recordar eventos pasados ​​y recientes, y se obtuvo historia adicional de la hija de la paciente. La paciente había tenido una pérdida de peso de 11 kg durante los 3 meses anteriores que la hija había atribuido a una dieta mejorada mientras vivían juntas. Otros antecedentes médicos incluían diabetes mellitus tipo 2, hipertensión, dislipidemia, enfisema, apnea del sueño, hipotiroidismo y obesidad. Un carcinoma ductal infiltrante de mama en estadio II se había diagnosticado 17 años antes del ingreso actual y se había tratado con lumpectomía y quimiorradioterapia, seguida de 3 años de tratamiento con tamoxifeno y exemestano. La paciente continuó sometida a vigilancia con mamografía y resonancia magnética de mama alternadas cada 6 meses; la última resonancia magnética de mama, que se había realizado 5 meses antes del ingreso actual, mostró resultados normales. Un adenocarcinoma de pulmón en estadio 1 se había diagnosticado 14 años antes del ingreso actual y se había tratado con resección quirúrgica. La paciente continuó sometida a vigilancia con tomografía computarizada (TC) anual del tórax; La última TC de tórax, realizada 13 meses antes del ingreso actual, mostró un nódulo estable en el lóbulo superior derecho que medía 7 mm de diámetro.

Los medicamentos que tomaba incluían esomeprazol, dulaglutida, hidroclorotiazida, levotiroxina, losartán, metformina, rosuvastatina, fluticasona inhalada, formoterol inhalado y tratamiento según fuera necesario con ipratropio-albuterol administrado por nebulizador. No había alergias medicamentosas conocidas. La paciente estaba jubilada y había trabajado anteriormente como enfermera. Estaba divorciada y había vivido de forma independiente en Nueva Inglaterra hasta que fue hospitalizada cuatro meses antes de su ingreso actual. Bebía alcohol ocasionalmente y tenía antecedentes de tabaquismo de 75 paquetes al año, que dejó después de que le diagnosticaran cáncer de pulmón. Su madre había tenido enfermedad de las arterias coronarias y su padre enfisema.

En el examen, la temperatura temporal era de 37,0 °C, la presión arterial de 162/71 mm Hg, el pulso de 65 latidos por minuto, la frecuencia respiratoria de 18 respiraciones por minuto y la saturación de oxígeno del 98% mientras la paciente respiraba aire ambiente. La altura era de 167,6 cm, el peso de 91,3 kg y el índice de masa corporal de 32,4. La paciente estaba alerta e interactiva; estaba orientada solo por el nombre. Era distraída y tangencial en la conversación, con perseverancia. Su habla era fluida sin errores parafásicos. La función de los nervios craneales era normal. Los resultados de las pruebas de fuerza, sensibilidad, reflejos tendinosos profundos y función cerebelosa fueron normales.

Los niveles sanguíneos de electrolitos, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, bilirrubina, tirotropina, cobalamina, lactato deshidrogenasa, cortisol y proteína C reactiva fueron normales, al igual que los resultados de las pruebas de función renal y coagulación. El hemograma completo y el recuento diferencial fueron normales, excepto el nivel de hemoglobina, que fue de 10,2 g por litro (rango de referencia, 12,0 a 16,0). La velocidad de sedimentación globular fue de 35 mm por hora (rango de referencia, 0 a 20). Las pruebas de detección de sífilis e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana fueron negativas, al igual que un ensayo de liberación de interferón-γ para detectar la exposición previa a Mycobacterium tuberculosis . Se obtuvieron estudios de imagen.

La radiografía de tórax mostró opacidades irregulares bibasales. La resonancia magnética de la cabeza, realizada antes y después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló una nueva hiperintensidad de señal simétrica y confluente en los hipocampos bilaterales, la amígdala y los lóbulos temporales medial y anterior en las imágenes ponderadas en T2 y FLAIR ( Figura 1D y 1E ). No hubo evidencia de infarto agudo o subagudo ni realce anormal asociado. Se observaron múltiples focos puntiformes de susceptibilidad en una distribución predominantemente lobar en ambos hemisferios cerebrales en las imágenes ponderadas por susceptibilidad ( Figura 1F ), un hallazgo que fue sugestivo de microhemorragias. Se observó una nueva tinción de hemosiderina dentro de los surcos del lóbulo parietal derecho.

Se realizó una punción lumbar para evaluar el líquido cefalorraquídeo (LCR), que era transparente e incoloro. En el tercer tubo de LCR, había 3 células nucleadas por microlitro (rango de referencia, 0 a 5) y 8 glóbulos rojos por microlitro (valor de referencia, 0). El nivel de proteína en el LCR fue de 47 mg por decilitro (rango de referencia, 8 a 32) y el nivel de glucosa de 112 mg por decilitro (rango de referencia, 40 a 70 mg por decilitro). El nivel concurrente de glucosa en sangre fue de 191 mg por decilitro (rango de referencia, 74 a 100 mg por decilitro). Había 16 bandas oligoclonales (rango de referencia, 0 a 1); no se obtuvo un índice de IgG. No se observaron organismos en la tinción de Gram y la prueba de ácidos nucleicos para el ADN del virus del herpes simple (VHS) fue negativa. La paciente fue ingresada en este hospital.

El EEG mostró una ralentización difusa de las ondas delta y theta y una desorganización del fondo. Se observaron abundantes descargas epileptiformes temporales independientes bilaterales, así como breves episodios de descargas periódicas laterales e independientes en ambos lóbulos temporales.

Se realizaron pruebas diagnósticas.

 

Diagnóstico diferencial

Esta mujer de 78 años tenía antecedentes de 3 años de dificultades de memoria leves y de progresión lenta. Cuatro meses antes de su ingreso actual, tuvo un episodio de dificultad para hablar, seguido de un rápido deterioro cognitivo y funcional. Al ingresar en este hospital, se encontró que tenía descargas epileptiformes bilaterales en el EEG, hiperintensidad temporal medial y anterior bilateral en las imágenes ponderadas en T2 de la resonancia magnética de la cabeza y bandas oligoclonales en el LCR. Para llegar al diagnóstico más probable en esta paciente, comenzaré por considerar las posibles causas del episodio de dificultad para hablar. Luego elaboraré un diagnóstico diferencial para la demencia de progresión rápida, reconociendo al mismo tiempo que la explicación más probable también deberá tener en cuenta la inflamación cerebral.

 

Episodio de dificultad para encontrar palabras

Sobre la base de la prescripción de aspirina al alta, parece que se hizo un diagnóstico de accidente isquémico transitorio para explicar el episodio de dificultad para encontrar palabras. La resonancia magnética de la cabeza también mostró evidencia de una pequeña lesión en las imágenes ponderadas por difusión (con un valor de coeficiente de difusión aparente neutro) en la sustancia blanca frontal derecha que era compatible con un infarto subagudo reciente. Además, se detectaron varios infartos crónicos en el cerebelo, lo que sugiere la posibilidad de una fuente embólica. Si había una sola fuente de embolia, entonces debe ser proximal al origen de la arteria braquiocefálica. La ecocardiografía transtorácica no mostró cortocircuito intracardíaco y se planeó una monitorización cardíaca prolongada, presumiblemente para buscar fibrilación auricular como causa de trombo intracardíaco. Mientras el paciente estaba en el otro hospital, también habría obtenido imágenes angiográficas no invasivas de las arterias cervicales y el arco aórtico.

La resonancia magnética de la cabeza también mostró varias microhemorragias lobulares, más de 10 hiperintensidades discretas de la sustancia blanca subcortical y numerosos espacios perivasculares visibles en el centro semioval, todos ellos características comunes de la angiopatía amiloide cerebral (AAC). 1 Esto sugiere la posibilidad de un diagnóstico alternativo para explicar el episodio de dificultad para encontrar palabras del paciente: episodios neurológicos focales transitorios debidos a la AAC. 2 Se cree que estos episodios son el resultado de una despolarización cortical propagada, no de isquemia. La AAC puede causar pequeños infartos que son visibles en las imágenes ponderadas por difusión y se observan en aproximadamente el 30% de los pacientes con episodios neurológicos focales transitorios. 2

 

Demencia de progresión rápida

Durante los 4 meses posteriores al alta del otro hospital, la paciente sufrió un deterioro cognitivo y funcional rápidamente progresivo, con confusión y desorientación episódicas. Aunque puede producirse cierto grado de deterioro cognitivo después de un accidente cerebrovascular, o incluso después de un ataque isquémico transitorio, 3 un deterioro progresivo sería inusual y debería dar lugar a una investigación más exhaustiva. Es importante que el médico pregunte al paciente y a la familia sobre el deterioro previo al accidente cerebrovascular, que puede haber pasado desapercibido. El deterioro cognitivo previo al accidente cerebrovascular seguido del deterioro posterior al accidente cerebrovascular a un ritmo similar puede indicar que el accidente cerebrovascular interrumpió el curso de una enfermedad neurodegenerativa progresiva como la enfermedad de Alzheimer. En este paciente, síntomas cognitivos leves y no incapacitantes precedieron al evento inicial, pero el rápido deterioro posterior sugiere un nuevo proceso.

 

Inflamación cerebral

En el momento de su ingreso, la paciente se encontraba alerta pero desorientada, con un habla fluida y pensamientos tangenciales. Las descargas epileptiformes bilaterales observadas en el EEG sugieren que la actividad convulsiva podría estar desempeñando un papel en la confusión del paciente. La resonancia magnética mostró dos nuevos hallazgos. En primer lugar, se observaron nuevas microhemorragias corticales y una nueva área de siderosis superficial cortical; estos hallazgos sugieren vasculopatía hemorrágica que afecta a las arterias superficiales del cerebro y las leptomeninges. En segundo lugar, había hiperintensidad de señal que afectaba al uncus, la formación hipocampal y la sustancia blanca adyacente de forma bilateral. Además, se observaron regiones más sutiles de hiperintensidad yuxtacortical en los lóbulos temporales, sin difusión restringida en las imágenes ponderadas por difusión. Estas lesiones sugieren la presencia de edema vasogénico. El análisis del LCR mostró bandas oligoclonales, lo que indica un aumento de la producción de anticuerpos intratecales. ¿Qué podría explicar tanto el rápido deterioro cognitivo como los hallazgos consistentes con una inflamación que afecta a los lóbulos temporales en este paciente?

 

Inflamación relacionada con la angiopatía amiloide cerebral

La AAC puede inducir una respuesta autoinmune. 4 Los pacientes con inflamación relacionada con la AAC suelen tener encefalopatía subaguda o convulsiones, a veces acompañadas de déficits neurológicos focales. La evidencia de neuroimagen de múltiples microhemorragias en una distribución lobar o regiones de siderosis superficial cortical suele estar presente, pero no siempre. El análisis del LCR puede mostrar pleocitosis leve y un nivel elevado de proteínas, o los resultados pueden ser normales. Se ha descrito la presencia de bandas oligoclonales, pero es poco común. 5 Se han propuesto criterios para el diagnóstico de inflamación relacionada con la AAC, que han sido validados neuropatológicamente. 4 Este paciente cumpliría los criterios de posible inflamación relacionada con la AAC si se descartan otras posibles causas de demencia de progresión rápida, como la encefalitis autoinmune. Una característica atípica de la inflamación relacionada con la AAC que se observó en este paciente fue la afectación relativamente simétrica de los lóbulos temporales mediales; la inflamación asociada con la AAC es típicamente más asimétrica.

 

Vasculitis cerebral

La presentación de la paciente con un infarto reciente seguido de un rápido deterioro y evidencia de neuroinflamación también podría explicarse por una vasculitis del sistema nervioso central (SNC) que no fue causada por AAC. La presencia de resultados normales en la angiografía por resonancia magnética de la cabeza en el momento de su presentación inicial proporciona evidencia contra el diagnóstico de vasculitis de vasos medianos; sin embargo, habría realizado imágenes vasculares repetidas cuando la paciente fue readmitida en el hospital para ver si se habían desarrollado nuevos cambios. La vasculitis de vasos pequeños puede ser primaria (es decir, restringida al SNC) o secundaria (es decir, que ocurre como consecuencia de una enfermedad autoinmune sistémica). 6 Las lesiones hemorrágicas, como las microhemorragias, pueden estar presentes en pacientes con vasculitis del SNC. Obtendría un estudio de diagnóstico para enfermedades autoinmunes sistémicas.

 

 

Encefalitis autoinmune

El paciente cumple los criterios de posible encefalitis autoinmune según un panel de consenso, 7 con la presencia de déficits cognitivos progresivos subagudos, nuevas presuntas convulsiones e hiperintensidades en los lóbulos temporales mediales en las imágenes ponderadas en T2. ​​Aunque la pleocitosis del LCR suele estar presente (en el 60 a 80% de los casos de encefalitis límbica), su ausencia, como en este caso, no descarta el diagnóstico, 7 especialmente porque un hallazgo inicial de pleocitosis del LCR a menudo se normalizará en semanas y será reemplazado por un nivel elevado de bandas oligoclonales y un índice elevado de IgG. El proceso de esta paciente había estado en curso durante algunos meses y probablemente explica por qué no se observó pleocitosis del LCR en el momento del ingreso actual. Las hiperintensidades en las imágenes ponderadas en T2 en este caso se localizaron principalmente en los lóbulos temporales mediales, lo que sugiere encefalitis límbica, pero también se vieron sutilmente afectadas áreas de sustancia blanca temporal.

La encefalitis autoinmune se ha relacionado con la presencia de autoanticuerpos contra antígenos intracelulares o de superficie celular. Los anticuerpos específicos asociados con la encefalitis autoinmune incluyen aquellos que se dirigen a Hu, Ma2, ácido glutámico descarboxilasa 65 (GAD65), ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), ácido γ-aminobutírico tipo B (GABA B ), receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5), proteína similar a la dipeptidil-peptidasa 6 (DPPX), neurexina-3α, proteína similar a la contactina 2 (CASPR2) y glioma rico en leucina inactivado 1 (LGI1). 7,8 Algunos de estos anticuerpos están asociados con el cáncer de pulmón, generalmente del tipo neuroendocrino de células pequeñas. Esta paciente tenía antecedentes remotos de carcinoma ductal in situ resecado de mama y adenocarcinoma de pulmón en estadio 1, con evidencia reciente de un nódulo pulmonar estable pero sin evidencia de cáncer activo. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes con encefalitis autoinmune paraneoplásica, el cáncer no es clínicamente evidente en la presentación. 9 La pérdida de peso subaguda de este paciente y su historial de tabaquismo de 75 paquetes-año hacen pensar en un cáncer no descubierto. Realizaría imágenes de tórax y abdomen junto con una mamografía; si esos estudios no son reveladores, realizaría una tomografía por emisión de positrones con 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) de cuerpo entero. 10 También obtendría muestras de LCR y sangre para realizar pruebas de anticuerpos para encefalopatía autoinmune.

 

Otras Consideraciones

El linfoma intravascular es un diagnóstico poco probable en este paciente, dada la ausencia de lesiones similares a infartos y de realce en la RMN. El HSV tipo 1 puede causar encefalopatía aguda que normalmente evoluciona en un período de unos pocos días y, por lo tanto, se puede descartar en este caso sobre la base de la evolución prolongada del paciente y la prueba de ácido nucleico del HSV negativa. El HSV tipo 6 puede causar una infección más indolente con inflamación temporal medial, pero sería inusual en un paciente inmunocompetente. 11 Es más probable que el edema temporal medial sea causado por una actividad convulsiva prolongada que por la inflamación de una enfermedad autoinmune. 12 La enfermedad de Alzheimer es una causa común de demencia progresiva, a menudo se acompaña de AAC y puede causar epilepsia 13 ; como tal, podría explicar algunas de las características en este caso. Sin embargo, el alto número de bandas oligoclonales en el LCR de este paciente sugiere que una enfermedad autoinmune mediada por anticuerpos es una explicación más probable.

 

Próximos pasos

Es posible que se haya detectado un autoanticuerpo neural diagnóstico en el LCR o la sangre. Si se detectara un anticuerpo de este tipo en este paciente, sospecho que lo más probable es que se dirigiera a Hu, AMPA, GABA B o GAD65, autoanticuerpos neurales relacionados con la encefalitis límbica. Sin embargo, el paciente tiene características que no se pueden explicar por la encefalitis autoinmune. Sobre la base de la presentación inicial con infarto cerebral subagudo y evidencia posterior de una vasculopatía hemorrágica activa, junto con microhemorragias y siderosis superficial cortical, creo que el diagnóstico más probable es inflamación relacionada con AAC. Dada la rapidez y gravedad del deterioro, si un estudio no invasivo para descartar encefalitis autoinmune no es revelador, entonces sería razonable proceder con una biopsia cerebral.

 

Impresión clínica

La paciente presentó cambios subagudos, dramáticos y relativamente rápidos en su afecto, comportamiento y cognición. La resonancia magnética de la cabeza mostró microhemorragias, lo que aumenta la posibilidad de AAC, pero la carga general fue relativamente baja. Las hiperintensidades del lóbulo temporal medial en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 de la resonancia magnética, el nivel elevado de proteínas en el LCR y la presencia de bandas oligoclonales son consistentes con la inflamación del SNC. Además, tenía antecedentes de tabaquismo de 75 paquetes al año, antecedentes de cáncer de pulmón y de mama, antecedentes recientes de pérdida de peso y probables convulsiones. Nuestra principal preocupación era la encefalitis límbica, 7 particularmente la encefalitis límbica paraneoplásica. Se realizó una tomografía computarizada de tórax, abdomen y pelvis.

Diagnostico clínico presuntivo de la sala

Encefalitis límbica, posiblemente paraneoplásica.

Diagnóstico presuntivo del ponente

Inflamación relacionada con la angiopatía amiloide cerebral.

Pruebas de diagnóstico

La TC de tórax ( Figura 2A y 2B ), realizada después de la administración de material de contraste intravenoso, reveló linfadenopatía mediastínica, hiliar izquierda y perihiliar voluminosa con múltiples nódulos pulmonares en un fondo de enfisema. La PET-TC realizada al día siguiente ( Figura 2C y 2D ) reveló una intensa captación de FDG en los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares izquierdos que era sugestiva de linfadenopatía metastásica. Se observó una captación moderadamente intensa en los nódulos pulmonares subpleurales en el lóbulo inferior izquierdo, sitios candidatos para el cáncer de pulmón primario.

 

Figura 2. Estudios de imágenes PET-CT.

Las imágenes axiales de TC del tórax, obtenidas después de la administración de material de contraste intravenoso (Paneles A y B), muestran linfadenopatía mediastínica, hiliar izquierda y perihiliar voluminosa con múltiples nódulos pulmonares (flechas) en un fondo de enfisema. Las imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET)-TC obtenidas al día siguiente (Paneles C y D) muestran una intensa captación de 18 F-fluorodesoxiglucosa (FDG) en los ganglios linfáticos mediastínicos e hiliares izquierdos (Panel C, flecha) que es sugestiva de linfadenopatía metastásica. Hay una captación moderadamente intensa en nódulos pulmonares subpleurales en el lóbulo inferior izquierdo (Panel D, flecha) — sitios candidatos para cáncer de pulmón primario. Una imagen de la cabeza obtenida en FDG-PET (Panel E) muestra hipermetabolismo asimétrico en los lóbulos temporales mediales, hipocampos y amígdala que es mayor en el lado izquierdo que en el lado derecho (flechas); Estas áreas de captación de FDG corresponden a las áreas de hiperintensidad de señal aumentada que se observaron en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 de la resonancia magnética de la cabeza. Se postula que la evidencia de hipermetabolismo en la tomografía por emisión de positrones de la cabeza en pacientes con encefalitis autoinmune paraneoplásica se debe a convulsiones o a la actividad de autoanticuerpos contra antígenos intracelulares con anomalías hipermetabólicas en el lóbulo temporal medial (o ambos) y se presume que involucra un mecanismo efector de células T. Los procesos citotóxicos de las células T inducen daño tisular inflamatorio, lo que conduce a un mayor recambio de energía y a una mayor captación de FDG. 14

 

La PET-FDG ( Figura 2E ) reveló un hipermetabolismo asimétrico en los lóbulos temporales mediales, hipocampos y amígdala, que era mayor en el lado izquierdo que en el lado derecho. Estas áreas de avidez por FDG se correspondían con las áreas de hiperintensidad aumentada que se observaron en las imágenes FLAIR ponderadas en T2 de la resonancia magnética de la cabeza.

Se realizó una broncoscopia y se obtuvo una muestra de un ganglio linfático mediastínico en la estación 7 mediante aspiración con aguja fina guiada por ecografía endobronquial. El examen histológico de la muestra reveló grupos de células epitelioides con una alta relación núcleo-citoplasma mezcladas con linfocitos dispersos ( Figura 3A ). Las células neoplásicas mostraron moldeado nuclear, abundantes restos apoptóticos y actividad mitótica ( Figura 3B ). La tinción inmunohistoquímica reveló que las células tumorales eran difusamente positivas para los marcadores tumorales neuroendocrinos proteína 1 asociada al insulinoma y sinaptofisina ( Figura 3C y 3D ) y focalmente positivas para queratina, hallazgos que fueron consistentes con un diagnóstico de carcinoma pulmonar de células pequeñas con metástasis a un ganglio linfático. 15

 

Figura 3. Muestra de biopsia de ganglio linfático.

Se obtuvo una muestra de biopsia de un ganglio linfático mediastínico en la estación 7 mediante aspiración con aguja fina guiada por ecografía endobronquial. La tinción con hematoxilina y eosina muestra grupos de células epitelioides con una alta relación núcleo-citoplasma mezcladas con linfocitos dispersos (Panel A). A mayor aumento (Panel B), las células neoplásicas muestran moldeado nuclear, abundantes restos apoptóticos y actividad mitótica. La tinción inmunohistoquímica muestra que las células tumorales son difusamente positivas para la proteína 1 asociada al insulinoma (Panel C) y la sinaptofisina (Panel D) y focalmente positivas para la queratina; estos hallazgos son consistentes con un diagnóstico de carcinoma de pulmón de células pequeñas con metástasis a un ganglio linfático.

 

Las pruebas de anticuerpos en sangre y LCR, realizadas por medio del panel de evaluación de encefalopatía paraneoplásica autoinmune, detectaron el anticuerpo nuclear antineuronal tipo 1 (ANNA-1), también conocido como autoanticuerpo anti-Hu, que se asocia clásicamente con el tabaquismo y el cáncer de pulmón de células pequeñas neuroendocrino ( Figura 4 ). 16 Se realizó un diagnóstico de encefalitis límbica paraneoplásica asociada con cáncer de pulmón de células pequeñas y ANNA-1.

 

Figura 4. Mecanismos subyacentes a la encefalitis autoinmune paraneoplásica ANNA-1.

Las células tumorales apoptóticas liberan antígenos onconeurales, proteínas compartidas entre el sistema nervioso y cánceres como el cáncer de pulmón de células pequeñas, un cáncer neuroendocrino (Panel A). Los antígenos liberados, como el antígeno del anticuerpo nuclear antineuronal tipo 1 (ANNA-1), son absorbidos por las células dendríticas, que luego viajan a los ganglios linfáticos regionales, donde activan las células T auxiliares CD4+, las células T citotóxicas CD8+, las células B ingenuas y las células B de memoria. Las células B ingenuas y de memoria maduran y se convierten en células plasmáticas, que producen autoanticuerpos neuronales (ANNA-1, también conocido como autoanticuerpo anti-Hu) que se pueden detectar en la sangre (suero) y el líquido cefalorraquídeo. En el cerebro, las células T citotóxicas CD8+ que están preparadas contra el antígeno ANNA-1 detectan la proteína, que se ha cargado en las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad en la superficie de las neuronas, y liberan enzimas citotóxicas (Panel B), como granzimas y perforina, que dañan las neuronas (Panel C), lo que conduce a una atrofia cerebral irreversible. En este paciente, la tinción inmunohistoquímica muestra la presencia de células T CD3+ prominentes en el cerebro (Panel D), y la tinción con hematoxilina y eosina muestra una pérdida de neuronas piramidales en el hipocampo (Panel E).

 

Diagnóstico patológico

Encefalitis límbica paraneoplásica.

Discusión sobre la gestión

Mientras se realizaban los estudios, se inició un tratamiento de 3 días con glucocorticoides intravenosos, con un plan de reducción gradual de la dosis de prednisona oral durante un período de 2 semanas. En pacientes con encefalitis límbica paraneoplásica, es importante tratar tanto el cáncer como el trastorno autoinmune. Sin embargo, esta paciente no recibió quimioterapia debido a la preocupación de su familia por su confusión y mala memoria.

ANNA-1, un anticuerpo dirigido contra un antígeno intracelular, está asociado con un proceso altamente destructivo mediado por células T CD8+, que rápidamente conduce a atrofia cerebral y discapacidad neurológica grave ( Figura 4 ). 17,18 Los trastornos neurológicos asociados a ANNA-1 no suelen responder a terapias dirigidas a células B. Después de que el resultado de la prueba de autoanticuerpos estuvo disponible, la inmunoterapia del paciente se incrementó a ciclofosfamida intravenosa mensual, con planes para un ciclo de tratamiento de 6 meses.

En función de los resultados del EEG de la paciente, se inició un tratamiento con lacosamida. Posteriormente se observó una ligera disminución de la confusión y una mejor orientación. Se le dio el alta y se la trasladó a un centro de enfermería especializada, donde continuó recibiendo la dosis de prednisona decreciente.

En el centro de enfermería especializada, la evolución de la paciente se caracterizó por confusión, mala memoria y paranoia relacionada con el personal. Debido a la pandemia, las horas de visita de la familia fueron muy limitadas. Hablamos con la familia de que algunos aspectos del comportamiento de la paciente podrían ser efectos secundarios adversos de la terapia con glucocorticoides y podrían disminuir. Sin embargo, después de completar el ciclo de reducción gradual de prednisona, se desarrolló insuficiencia respiratoria y neumonía, y la paciente fue ingresada en la unidad de cuidados intensivos de este hospital. Inicialmente, su condición mejoró después de la administración del tratamiento de ventilación no invasiva, pero posteriormente tuvo un evento respiratorio recurrente. La familia de la paciente decidió que no querría recibir ventilación mecánica. Los objetivos de la atención se trasladaron a medidas de confort únicamente, y la paciente murió en un centro de cuidados paliativos. Se realizó una autopsia.

 

Autopsia

Se encontró un carcinoma pulmonar de células pequeñas de 1,5 cm en el lóbulo izquierdo, con metástasis en los ganglios linfáticos paratraqueales. El examen macroscópico del cerebro, que pesó 1390 g (rango de referencia, 1200 a 1400), reveló una decoloración grisácea de los hipocampos y un ablandamiento en el hemisferio cerebeloso derecho, hallazgos que fueron compatibles con un infarto isquémico. El examen microscópico reveló una esclerosis hipocampal grave con neuronas piramidales prácticamente ausentes y una gliosis grave ( Figura 5A y 5B ). Además, había un infiltrado inflamatorio compuesto por células T y macrófagos y que tenía una distribución predominantemente perivascular y leptomeníngea con extensión a la materia gris y blanca circundantes; también se observaron nódulos microgliales ocasionales ( Figura 5C y 5D ). El infiltrado inflamatorio y la gliosis fueron más prominentes en la formación hipocampal y el lóbulo temporal medial, pero también estaban presentes en toda la corteza cerebral y el tronco encefálico, con cierta afectación del tálamo, los ganglios basales, el cerebelo y la médula espinal. Estos hallazgos, en el contexto de la presencia de ANNA-1 y el carcinoma de células pequeñas del paciente, son consistentes con un diagnóstico de encefalomielitis paraneoplásica.

 

Figura 5. Muestras de cerebro obtenidas en la autopsia.

La tinción con azul rápido de Luxol-hematoxilina y eosina (Panel A) muestra una esclerosis hipocampal grave con neuronas piramidales prácticamente ausentes y un infiltrado inflamatorio predominantemente perivascular (flecha), parenquimatoso y leptomeníngeo. La tinción inmunohistoquímica para proteína ácida fibrilar glial (GFAP) (Panel B) muestra evidencia de gliosis grave, un proceso en el que las neuronas piramidales son reemplazadas por astrocitos reactivos GFAP-positivos; como referencia, las neuronas granulares del giro dentado se identifican con asteriscos. La tinción inmunohistoquímica para CD3 en el hipocampo (Panel C) resalta abundantes células T CD3+ en el parénquima, el espacio perivascular y las leptomeninges (recuadro). La tinción inmunohistoquímica para CD68 (Panel D) muestra una activación microglial prominente en la capa piramidal del hipocampo y macrófagos perivasculares, así como nódulos microgliales ocasionales con neuronofagia (recuadro, sección de tejido de la sustancia negra en el tronco encefálico). La tinción con hematoxilina y eosina de las regiones corticales (Panel E) muestra numerosos vasos redondos ectásicos con paredes rígidas y engrosadas, incluida la fragmentación focal de la pared (recuadro). La tinción inmunohistoquímica para la proteína beta amiloide (Panel F) muestra un depósito extenso de amiloide en las paredes de los vasos, con una apariencia de vaso dentro de vaso en algunos vasos (flecha) y con propagación disórica de amiloide en el neuropilo circundante (asterisco); estos hallazgos son consistentes con la angiopatía amiloide cerebral (AAC) de grado 3 de 4 de Vonsattel . Cabe destacar que, en este paciente con encefalitis paraneoplásica inmunomediada, los infiltrados inflamatorios no están asociados con vasos cargados de amiloide (Panel F, recuadro), un hallazgo que descarta los diagnósticos de inflamación relacionada con CAA y angiítis relacionada con beta-amiloide. 20 Por lo tanto, los síntomas de este paciente se desarrollaron en el contexto de dos trastornos cerebrales coexistentes principales: encefalomielitis paraneoplásica y CAA. Dado que también se encontraron células T en la médula espinal, el diagnóstico patológico del paciente se refinó a encefalomielitis paraneoplásica, un trastorno paraneoplásico bien conocido asociado con ANNA-1.

 

Además, se observó evidencia de enfermedad cerebrovascular prominente, con depósito extenso y difuso de beta amiloide en los vasos corticales leptomeníngeos y parenquimatosos que era consistente con CAA ( Figura 5E y 5F ). ​​Debido a la presencia de vasos con amiloide circunferencial completo y fragmentación focal de la pared, incluidos algunos con una apariencia de vaso en vaso, junto con la presencia de amiloide dishórico diseminado al neuropilo circundante, se asignó un grado de Vonsattel de 3 de 4 (siendo 4 el peor). 19 Además, se observaron cambios neuropatológicos moderados asociados con la enfermedad de Alzheimer, incluido el depósito de beta amiloide en la corteza y los ganglios basales y ovillos y hilos neurofibrilares tau-positivos en los lóbulos temporales mediales y en algunas regiones corticales. Es notable que, en este paciente con encefalitis inmunomediada, los infiltrados inflamatorios no estaban asociados con vasos cargados de amiloide, lo que descarta los diagnósticos de inflamación relacionada con CAA y angiítis relacionada con beta amiloide ( Figura 5F ). ​​20 Por lo tanto, los síntomas de este paciente se desarrollaron en el contexto de dos trastornos cerebrales coexistentes principales: encefalomielitis paraneoplásica y CAA.

 

Diagnostico final

Encefalomielitis paraneoplásica debida a carcinoma pulmonar de células pequeñas y angiopatía amiloide cerebral concurrente.

 

 

 

Case 23-2024: A 78-Year-Old Woman with Rapidly Progressive Dementia

Authors: Eric E. Smith, M.D., M.P.H., Saurabh Rohatgi, M.D., Jenny J. Linnoila, M.D., Ph.D., and Maria Martinez-Lage, M.D.Author Info & Affiliations

Published July 24, 2024

N Engl J Med 2024;391:357-369

 Una vez que se han excluido la diabetes mellitus (DM) y las lesiones por compresión nerviosa múltiple, la presencia de mononeuritis múltiple sugiere vasculitis. La siguiente pregunta es de qué tipo. La poliarteritis nodosa es la vasculitis más común asociada con mononeuritis múltiple, seguida de la granulomatosis de Wegener y Síndrome de Churg-Strauss

Casos Clínicos: Mujer de 56 años con parálisis del III par craneal izquierdo intermitente.

 

Casos Clínicos: Mujer de 56 años con parálisis del III par craneal izquierdo intermitente.

 

Buenos días doctor.  Quiero compartir  un caso para su opinión diagnóstica.

Paciente de sexo femenino de 56 años desde hace 30 años cuadros de cefalea seguido de diplopía, ptosis palpebral anisocoria y parálisis del recto medial del ojo izquierdo. Ojo derecho sin particularidades. Es hospitalizado por el mismo  cuadro desde hace 15 días  está vez con ptosis, al examen oftalmoplejía del III par craneal  izquierdo con disfunción  del  Recto interno reflejo pupilar y consensual hiporreactivos del mismo ojo izquierdo. Se descartó de miastenia gravis. No patología vascular alguna  en RM, en la TEM ocular se observa  engrosamiento musculo recto interno izq. Lo que no se explica  es la causa de la lesión del III par craneal. Quisiera su opinión Para ampliar estudios. Buscamos alguna causa metabólica o inmunológica...

A la anamnesis el cuadro de ptosis palpebral izquierda, diplopía, anisocoria  reflejo consensual y pupilar se presenta antecedido por  cefalea  cada cierto tiempo  remitiendo espontáneamente... Esta vez fue más severo  y fue la causa de hospitalizacion

 

 

 

Dr. Lenin Alcides Quispe Yana.

Puno, Perú.

 

Opinión: El hecho de que aparezca una oftalmoplejía precedido de cefalea englobaría a esta presentación dentro de las llamadas OFTALMOPLEJÍAS DOLOROSAS. Las oftalmoplejías dolorosas se caracterizan por dolor en región periorbitaria y hemicraneo del mismo lado, a lo que se agrega afectación del III par, parcial o completa. El síndrome de oftalmoplejía dolorosa puede ser causado por CUALQUIER PROCESO QUE EJERZA UN EFECTO DE MASA SOBRE EL SENO CAVERNOSO. Estos incluyen un tumores intracraneales primarios, linfoma u otros tumores metastásicos locales o distantes, aneurisma, fístula carótido-cavernosa, disección carotídea, trombosis del seno cavernoso, infección, vasculitis y sarcoidosis. De estas afecciones, los tumores y las afecciones vasculares son las más comunes. Muchas de estas afecciones se pueden identificar mediante imágenes por resonancia magnética. En este caso, hay un dato evolutivo, que es la remisión espontánea del cuadro y reaparición a los 15 días, que debidamente analizado podría estrechar las posibilidades diagnósticas. Algunas causas clásicas de  oftalmoplejía dolorosa recurrente son el la ARTERITIS DE CÉLULAS GIGANTES, en este caso poco probable por la edad del paciente, la PARÁLISIS DIABÉTICA de los nervios craneales, el SÍNDROME DE TOLOSA HUNT y la llamada MIGRAÑA OFTALMOPLÉJICA. El PSEUDOTUMOR ORBITARIO se puede descartar en este caso por la ausencia de proptosis, inyección conjuntival y quemosis. Hay pacientes que presentan oftalmoplejía dolorosa como consecuencia de ENFERMEDAD RELACIONADA CON INMUNOGLOBULINA G4 (IGG4).

Como se ve, la diferenciación entre todas las posibilidades diagnósticas frente a un paciente con oftalmoplejía dolorosa es muy amplio y difícil de distinguir solo por las características clínicas. Generalmente se requieren neuroimágenes y otras pruebas diagnósticas. A pesar de su rareza, me ha tocado ver un caso de SÍNDROME DE TOLOSA HUNT en la sala, que me recordó a este paciente, cuyo diagnóstico basamos en las neuroimágenes que mostraban realce a nivel del seno cavernoso y una espectacular respuesta a los corticosteroides.

Creo que frente a un paciente con oftalmoplejía dolorosa se requieren una cantidad obligatoria de estudios como RMN con contraste, y que en el caso de sospecha de síndrome de Tolosa Hunt puede mostrar agrandamiento del seno cavernoso con tejido anormal que suele ser isointenso con la sustancia gris en T1 e iso o hipointensa en T2, y se realza intensamente con gadolinio. También puede verse convexidad anormal de la pared externa del seno cavernoso, y estrechamiento focal de la arteria carótida interna intracavernosa. La biopsia, mostrando inflamación granulomatosa la mayoría de las veces no es necesaria aunque hay que tener en cuenta que hay entidades que pueden imitar al síndrome de Tolosa Hunt incluyendo en la respuesta a los corticoides como por ejemplo el linfoma y la sarcoidosis. Como siempre en el diferencial de esta presentación están las causas vasculares, es importante un estudio angiográfico (angiografía por resonancia magnética, angiografía por TC, angiografía por sustracción digital). Obviamente estudios de sangre (hemograma, eritrosedimentación, PCR, glucemia con hemoglobina A1C, pruebas de función renal y hepática, enzima convertidora de angiotensina, FAN, Anti-DNA, Anti-Sm, ANCA, VDRL, serología para Lyme, y electroforesis de proteínas séricas). También es importante una PL con análisis del LCR donde se debe buscar nivel de proteínas, glucosa, recuento celular con fórmula leucocitaria, citología, serología para la enfermedad de Lyme y la sífilis, enzima convertidora de angiotensina (para la sarcoidosis) y cultivos para bacterias, hongos y micobacterias. En el síndrome de Tolosa-Hunt, estas pruebas deben ser normales. Hay casos que pueden reunir criterios para Tolosa Hunt pero que después se determina otro diagnóstico (hay casos de actinomicosis, tumores), que habían respondido muy bien al tratamiento, por lo que no hay que perder de vista a estos pacientes, los cuales deben recibir evaluaciones periódicas a pesar de su buena evolución. De todas maneras, cuando se ha descartado otra etiología y se sospecha STH, el tratamiento es con prednisona 80 a 100 mg diariamente durante tres días, y si el dolor desaparece se baja cada 2 semanas a 60 mg diarios, luego a 40 mg, luego a 20 mg y luego a 10 mg. Hay tratamientos de segunda línea dentro de los cuales se ha utilizado ciclosporina , azatioprina , metotrexato , micofenolato mofetilo e infliximab para estos pacientes atípicos con episodios múltiples o síntomas resistentes.

 

Un niño de 12 años con autismo y pérdida de visión.

 

Un niño de 12 años con autismo y pérdida de visión.

Un niño de 12 años con autismo fue ingresado en este hospital debido a una disminución de la visión en ambos ojos.

El paciente se encontraba en su estado de salud habitual hasta 6 semanas antes de su ingreso, cuando comenzó a tener dificultades para ver con ambos ojos. Su visión disminuía al despertarse por la mañana, mejoraba a lo largo del día y empeoraba de nuevo por la noche. Tres semanas antes del ingreso actual, el paciente contó a sus padres sobre los cambios en la visión. Lo llevaron a una clínica de optometría para una evaluación. No le recetaron anteojos; se programó una evaluación de seguimiento anual de rutina.

Durante las siguientes 3 semanas, el paciente notó que la disminución de la visión empeoró. Normalmente caminaba de puntillas y se sostenía de sus padres mientras caminaba; sin embargo, 4 días antes de este ingreso, sus padres notaron que se apoyaba mucho en ellos mientras caminaba. Dos días antes del ingreso actual, lo observaron chocar contra puertas y paredes y chocar con objetos. El día de este ingreso, el paciente se despertó gritando y entró en pánico porque no podía ver. Sus padres lo llevaron al departamento de emergencias de este hospital.

En la evaluación, el paciente informó que su visión había mejorado ligeramente a lo largo del día. Describió un oscurecimiento de su visión que era peor en el ojo izquierdo que en el derecho. Tenía dificultad para identificar el movimiento y los detalles de los objetos, aunque podía ver formas y colores. Los padres informaron que el paciente había tenido hinchazón y formación de costras en los ojos durante 2 días, sin enrojecimiento ni dolor ocular. La revisión de sistemas fue notable por 3 días de diarrea y náuseas. No tenía fiebre, dolor de cabeza, erupciones, llagas en la boca, dolor en las articulaciones ni debilidad.

El paciente nació de forma prematura, a los 7 meses de gestación. El trabajo de parto y el nacimiento se habían producido fuera del ámbito hospitalario y se había producido hipoxia perinatal. El paciente había sido trasladado de urgencia a otro hospital, donde fue reanimado y luego hospitalizado en la unidad de cuidados intensivos neonatales durante 2 meses. El paciente tenía autismo y trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH). Tenía retrasos en el desarrollo del habla, el lenguaje, la cognición y las habilidades motoras finas. Había recibido todas las vacunas infantiles de rutina y estaba tomando risperidona; no se conocían alergias a medicamentos.

El paciente vivía con sus padres y su hermana mayor, todos ellos sanos. Diez meses antes de su ingreso, se habían mudado de una zona urbana a una zona rural en Nueva Inglaterra. El paciente estaba en sexto grado y estaba inscrito en clases de educación especial en la escuela. Había sido un ávido jugador de videojuegos y juegos de realidad virtual, pero sus padres habían retirado los sistemas de juegos de su casa dos meses antes de que comenzaran los cambios en la visión del paciente. Continuó viendo videos en la computadora y la televisión; sus padres notaron que no se sentaba cerca de los dispositivos y, a veces, miraba la pared en lugar de la pantalla. Los padres del paciente lo describieron como un "comedor quisquilloso". Su dieta consistía casi exclusivamente en hamburguesas, papas fritas, aderezo ranch, donas glaseadas y cajas de jugo. El paciente evitaba probar nuevos alimentos y no tomaba pastillas de vitaminas ni gomitas porque no le gustaba el sabor ni la textura.

En el examen, la temperatura temporal era de 36,2 °C, la presión arterial de 104/71 mm Hg, la frecuencia cardíaca de 94 latidos por minuto y la saturación de oxígeno del 98% mientras el paciente respiraba aire ambiente. La altura era de 156 cm (percentil 70), el peso de 40,3 kg (percentil 38) y el índice de masa corporal de 16,6. El paciente estaba pálido, alerta, interactivo y cauteloso durante el examen físico.

Se observó una leve hinchazón periorbitaria. La agudeza visual en ambos ojos se limitaba al movimiento de la mano. Las pupilas eran simétricas y reactivas a la luz, y los movimientos extraoculares eran completos. No se pudo realizar la prueba de visión en color, la perimetría automatizada, la fotografía del fondo de ojo ni la tomografía de coherencia óptica porque el paciente tenía una visión deficiente y no podía cooperar. En un examen con lámpara de hendidura solo se observó queratinización de la conjuntiva en ambos ojos. Un examen de fondo de ojo reveló palidez del disco óptico en ambos ojos. El examen de la retina periférica fue limitado porque el paciente no pudo cooperar.

La fuerza, la sensibilidad, los reflejos y la coordinación eran normales. Un examen de la marcha reveló que caminaba de puntillas; el paciente pidió ayuda para caminar. El abdomen no estaba dolorido. Se observaron crestas horizontales en las uñas de los pies ( Figura 1 ), y había hematomas dispersos en los brazos y las piernas. No se observaron úlceras ni erupciones. Los resultados de las pruebas de laboratorio se muestran en la Tabla 1 . El paciente fue ingresado en este hospital.

 

Figura 1. Fotografía clínica de las uñas de los pies.

Una fotografía obtenida el día del ingreso actual muestra crestas horizontales en las uñas de los pies.

 

 

Tabla 1. Datos de laboratorio.

 

Durante los siguientes 2 días, se intentó obtener imágenes, pero fueron limitadas debido a que el paciente estaba ansioso por la prueba. El tercer día de hospitalización, se realizó con éxito una resonancia magnética (RM) de la cabeza y las órbitas, con y sin la administración intravenosa de material de contraste, mientras el paciente estaba bajo sedación ( Figura 2 ). Una secuencia de recuperación de inversión de tau corta sensible a fluidos (STIR) mostró una hiperintensidad sutil de los segmentos intraorbitales medios de los nervios ópticos en ambos ojos, sin realce. El quiasma óptico, los tractos ópticos y los complejos de la vaina del nervio óptico parecían normales. Se observó un engrosamiento heterogéneo difuso de la bóveda craneal.

 

Figura 2. Resonancia magnética de cabeza y órbitas.

Una imagen coronal ponderada en T2 de la cabeza y el quiasma óptico (Panel A) y una imagen axial ponderada en T2 de las radiaciones ópticas (Panel B) no muestran anormalidades. Una imagen coronal de alta resolución de una secuencia de recuperación de inversión de tau corta sensible a fluidos de las órbitas (Panel C) muestra una señal hiperintensa muy sutil en la porción central de los nervios ópticos (flecha), que es más notoria en el ojo izquierdo que en el ojo derecho. Una imagen coronal de alta resolución ponderada en T2 con supresión de grasa de las órbitas (Panel D) no muestra un realce anormal en los nervios ópticos ni en ninguna otra parte de la órbita. Una imagen tridimensional sagital de una secuencia de recuperación de inversión atenuada por fluidos (Panel E) muestra un engrosamiento marcado del calota (flecha), sin lesiones focales; el contenido intracraneal parece normal.

 

Se realizaron pruebas de diagnóstico.

Diagnóstico diferencial

 Este niño de 12 años con autismo presentaba una pérdida progresiva de la visión que había durado seis semanas. Si se presta atención a la descripción que hace el paciente de los cambios en la visión, se pueden obtener pistas para el diagnóstico en este caso. El “oscurecimiento” de la visión no es típico de los procesos corneales, lenticulares o corticales, pero es un descriptor común utilizado para los trastornos de la vía visual anterior (retina y nervio óptico). La agudeza visual que se limita al movimiento de la mano sugiere una pérdida profunda de la visión que afecta a la retina periférica, que no se pudo examinar en este paciente. La preservación de la reactividad enérgica de las pupilas sugiere cierta contribución de un proceso retiniano externo, una superposición funcional o ambos. La presencia de palidez inespecífica del disco óptico en el examen de fondo de ojo y una señal hiperintensa sutil de los nervios ópticos en la resonancia magnética STIR sensible a los fluidos sugiere una neuropatía óptica primaria, pero no descarta un proceso retiniano. Construiré un diagnóstico diferencial centrándome en las causas de la neuropatía óptica, con especial consideración de los factores de riesgo de este niño, que se basan en su historia.

 

Neuropatía óptica

Las causas de la neuropatía óptica se pueden dividir en afecciones asociadas con la inflamación del disco óptico y aquellas asociadas con la atrofia del disco óptico, aunque es importante reconocer que la inflamación anormal puede evolucionar hacia la atrofia. La palidez del disco óptico observada en este paciente es indicativa de atrofia, pero no descarta una inflamación previa. Con pocas excepciones, la apariencia del nervio óptico no debe usarse para discernir la causa subyacente de la neuropatía óptica debido a la considerable variación dentro de las causas y la superposición entre ellas.

Existen muchas causas de neuropatía óptica ( Figura 3 ). La prematuridad y la hipoxia neonatal pueden estar asociadas con atrofia óptica. Sin embargo, un proceso de este tipo habría dado lugar a un deterioro de la visión no progresivo que se habría reconocido mucho antes, en lugar de desarrollarse a los 12 años de edad. El paciente no tenía antecedentes de traumatismo o exposición a toxinas o radiación. No tenía síntomas sistémicos ni uveítis que sugirieran infección. Las lesiones compresivas se descartaron de forma fiable en las neuroimágenes. Las causas vasculares de la neuropatía óptica son raras en niños sin factores de riesgo sistémicos. La infiltración del nervio óptico por cáncer se manifiesta con hinchazón progresiva, no con atrofia.

 

Figura 3. Causas de neuropatía óptica según el sitio de la lesión.

La neuropatía óptica puede ser consecuencia de procesos que afectan a la retina, el disco óptico o el nervio óptico retrobulbar. Existen múltiples causas posibles y algunas pueden ocurrir simultáneamente. La neuropatía óptica autoinmune (como la neuritis óptica asociada a la esclerosis múltiple (EM), el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) o la enfermedad por anticuerpos anti-glicoproteína de oligodendrocito de mielina (MOGAD)) afecta principalmente a los axones mielinizados de las células ganglionares de la retina, pero también puede manifestarse con edema del disco óptico. Las enfermedades autoinmunes y las infecciones pueden afectar la vaina del nervio óptico retrobulbar, lo que provoca cambios en la función del nervio óptico. Las infecciones también pueden afectar el disco óptico, la porción axonal del nervio óptico y la retina (incluidas las células ganglionares de la retina en la retina interna). Las enfermedades genéticas pueden limitar la función mitocondrial o provocar un aumento de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) dañinas, lo que afecta a la capa de fibras nerviosas amielínicas intraoculares particularmente susceptible. Las toxinas asociadas con la neuropatía óptica también afectan a las células ganglionares de la retina, que son metabólicamente susceptibles. Los sitios de lesión de la neuropatía óptica nutricional y la retinopatía reflejan las diversas funciones esenciales de las vitaminas y los nutrientes, incluidos los que participan en la fototransducción (vitamina A y zinc), la función metabólica (cobre y zinc) y el mantenimiento estructural de la mielina (cobre). Las causas de la neuropatía óptica que no se muestran incluyen la presión intracraneal elevada (con muchas posibles causas subyacentes), el traumatismo, la exposición a la radiación, la enfermedad vascular y las lesiones compresivas que afectan el nervio óptico retrobulbar, el quiasma óptico y el tracto óptico.

 

Enfermedades autoinmunes o inflamatorias

Los tipos de neuropatía óptica autoinmune, también conocida como neuritis óptica, incluyen la enfermedad desmielinizante asociada con la esclerosis múltiple, el trastorno del espectro de la neuromielitis óptica (NMOSD) y la enfermedad por anticuerpos anti-glicoproteína de oligodendrocitos de mielina (MOGAD). Tanto el NMOSD como la MOGAD pueden causar una pérdida profunda de la visión bilateral, y la MOGAD ha sido responsable de una gran parte de los casos de neuritis óptica en niños desde que se descubrió y se dispuso de pruebas. 1 La neuropatía óptica inflamatoria es menos común que la neuritis óptica y puede ocurrir en el contexto de una enfermedad sistémica como la sarcoidosis o la enfermedad asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. Tanto la neuritis óptica como la neuropatía óptica inflamatoria son poco probables en este paciente porque el inicio de la pérdida de la visión fue más lento de lo que se esperaría con estas afecciones, no hubo dolor ocular ni edema del disco óptico (hallazgos típicos de la MOGAD) y no hubo realce del nervio óptico en la resonancia magnética. Además, no presentaba signos ni síntomas que sugirieran una enfermedad autoinmune o inflamatoria sistémica.

 

Enfermedades genéticas

Los padres del paciente informaron que éste tenía tendencia a mirar la pared en lugar de la pantalla cuando utilizaba el ordenador o la televisión. Este hallazgo, conocido como visión excéntrica, es característico de la pérdida de visión central que se produce con la neuropatía óptica genética, tóxica o nutricional.

El tipo más común de neuropatía óptica genética es la atrofia óptica autosómica dominante, que es causada por variantes en OPA1, un gen que codifica una proteína expresada de forma ubicua esencial para la función mitocondrial. La atrofia óptica autosómica dominante se caracteriza por una pérdida lenta e insidiosa de la visión central en ambos ojos. Otros tipos de atrofia óptica sindrómica que son causadas por variantes genéticas suelen tener una progresión igualmente lenta o tienen un inicio temprano de los síntomas. La neuropatía óptica hereditaria de Leber, que es causada por variantes en el gen mitocondrial ND4 , da como resultado una pérdida de visión aguda a subaguda que a menudo ocurre en un ojo semanas antes de que ocurra en el otro. La neuropatía óptica hereditaria de Leber se hereda por vía materna. La ausencia de antecedentes familiares no descarta una causa genética debido a la expresividad variable y la penetrancia incompleta. 2 Sin embargo, el ritmo de pérdida de visión en este paciente fue más rápido que el patrón observado con la atrofia óptica autosómica dominante; La neuropatía óptica hereditaria de Leber es poco común y se asocia con un deterioro menos grave de la agudeza visual que el observado en este paciente, pero sigue siendo una posibilidad.

 

Toxinas

Muchos elementos y compuestos de fuentes comunes pueden causar neuropatía óptica tóxica. La aparición de la pérdida de visión puede no ser rápida si la exposición es baja, pero constante, y la concentración de la toxina en el cuerpo se acumula durante un largo período de tiempo. Este paciente no había tomado ningún medicamento asociado con la neuropatía óptica tóxica (p. ej., linezolid, etambutol o hidroxiquinolinas halogenadas) ni había consumido ningún alimento contaminado asociado con esta afección. 3 Se esperaría que la exposición al metanol o al etilenglicol causara acidosis metabólica por brecha aniónica, que no estaba presente en este paciente. La reciente mudanza a una zona rural, que había ocurrido justo antes de la aparición de los síntomas, podría haber provocado la exposición a nuevas toxinas, como las que se encuentran en el agua de pozo (plomo, mercurio, cobalto, arsénico, disolventes orgánicos y pesticidas). 4 En ausencia de exposiciones identificadas, déficits neurológicos profundos y manifestaciones gastrointestinales prominentes, la neuropatía óptica tóxica parece poco probable.

 

Deficiencias nutricionales

La neuropatía óptica nutricional y la retinopatía se manifiestan con una pérdida de visión simétrica, indolora, gradual y progresiva. La visión central suele verse afectada en pacientes con neuropatía óptica nutricional, al igual que en aquellos con neuropatía óptica genética o tóxica, lo que refleja una patogénesis mitocondrial compartida. 5 Aunque es más probable que la deficiencia nutricional se presente en países con recursos limitados debido a la desnutrición, los síntomas de este paciente son compatibles con la neuropatía óptica nutricional.La alimentación selectiva es común en pacientes con autismo y ha provocado deficiencias nutricionales asociadas con trastornos que afectan el nervio óptico y la retina. 6

La vitamina A incluye compuestos liposolubles que son esenciales para el ciclo químico que sustenta la fototransducción en los fotorreceptores de la retina. Los pacientes con deficiencia de vitamina A pueden tener una sensibilidad reducida a la luz en condiciones de oscuridad, conocida como nictalopía, que estaba presente en este paciente. La deficiencia de vitamina A también puede estar asociada con cambios pigmentarios en la retina periférica, xeroftalmia (ojos secos) y metaplasia escamosa característica (queratinización) de la conjuntiva, llamadas manchas de Bitot. Tales cambios en este paciente serían altamente sugestivos de deficiencia de vitamina A. La señal heterogénea en la bóveda craneal en la resonancia magnética de este paciente puede reflejar hiperostosis, que se ha informado junto con deficiencia de vitamina A en algunos casos y puede causar neuropatía óptica compresiva cuando afecta el canal óptico. 7 Finalmente, el índice internacional normalizado elevado observado en este paciente podría indicar deficiencia concurrente de otra vitamina liposoluble (es decir, vitamina K), lo que sugiere que pueden ser deficientes múltiples nutrientes.

También se ha informado que la deficiencia de vitamina B 12 causa neuropatía óptica en pacientes con autismo y alimentación selectiva. 8 Sin embargo, la sensación normal al tacto ligero, los reflejos tendinosos profundos intactos y la ausencia de anemia hacen que la deficiencia de vitamina B 12 sea poco probable en este paciente.

Las deficiencias de oligoelementos esenciales como el cobre y el cinc pueden causar atrofia óptica y desmielinización a través de la disfunción de las enzimas para las que estos elementos sirven como cofactores. 9,10 El cobre y el cinc también son esenciales para la función de la retina. 11 Aunque las deficiencias de cobre y cinc se han descrito principalmente en el contexto de la cirugía bariátrica, también pueden ser resultado de una alimentación selectiva o de un trastorno de malabsorción concurrente. La dificultad del paciente para caminar podría reflejar una mielopatía asociada con la deficiencia de cobre; las crestas ungueales horizontales podrían reflejar las líneas de Beau asociadas con la deficiencia de cinc. 12

Creo que el diagnóstico más probable es la neuropatía óptica y la probable retinopatía asociada a deficiencia nutricional. Hay evidencia especialmente sólida que respalda el diagnóstico de deficiencias de vitamina A, cobre y zinc. Debido a que pueden presentarse deficiencias múltiples en pacientes con autismo y alimentación selectiva, 6 recomendaría realizar pruebas amplias para detectar deficiencias nutricionales.

 

Diagnóstico Presuntivo

Neuropatía óptica nutricional debida a deficiencias de vitamina A, cobre y zinc.

Pruebas de diagnóstico

En el estudio de la neuropatía óptica, las pruebas serológicas y de líquido cefalorraquídeo (realizadas para descartar infecciones y causas autoinmunes, como NMOSD y MOGAD) dieron resultados negativos. No se realizaron pruebas neurológicas para evaluar la marcha anormal. La marcha de puntillas con la consiguiente espasticidad del tobillo era crónica, y la necesidad de asistencia del paciente para caminar probablemente estaba relacionada con el deterioro de la visión, no con una nueva inestabilidad de la marcha. Se consideró que la deficiencia nutricional era la causa más probable de los cambios en la visión, dado que el paciente tenía un caso grave de alimentación selectiva y no estaba tomando un multivitamínico o nutrientes complementarios. Los análisis de sangre revelaron deficiencias de vitamina A (<5,0 μg por decilitro; rango de referencia, 12,8 a 81,2), cobre (46 μg por decilitro; rango de referencia, 75 a 145) y zinc (61 μg por decilitro; rango de referencia, 66 a 110). El paciente también tenía deficiencias graves de 25-hidroxivitamina D y vitamina C.

 

Diagnóstico de laboratorio

Neuropatía óptica nutricional debida a múltiples déficits nutricionales, incluidas deficiencias de vitamina A, cobre y zinc.

 

Discusión sobre la pérdida de visión en niños

En una revisión de la discapacidad visual en 1393 niños en Israel, más de la mitad de los casos se atribuyeron a enfermedades oculares hereditarias, y aproximadamente el 8% se atribuyeron a atrofia óptica, ya sea hereditaria o adquirida. 13 Cuando los pacientes con atrofia óptica tenían una discapacidad visual grave (como en este caso), otro proceso patológico, como la hidrocefalia, fue la causa subyacente. En un estudio de atrofia óptica en 218 niños en los Estados Unidos, la causa más común fue un tumor (en el 29%), y solo 2 pacientes (1%) tenían una enfermedad tóxica o metabólica. 14 En un estudio más reciente de atrofia óptica en 272 niños de la misma población, la causa más común fue la prematuridad (en el 16%), seguida de un tumor (en el 15%). 15 Ningún caso se atribuyó a deficiencia nutricional. Está claro que la neuropatía óptica nutricional es rara en los tiempos modernos en las naciones con acceso a nutrientes básicos.

Las anomalías visuales son más frecuentes en los niños con autismo que en los que no lo padecen. En un estudio, la neuropatía óptica se presentó en el 1,1% de los pacientes con autismo, pero solo en el 0,3% de los que no lo padecían. 16 La incidencia de la neuropatía óptica en los pacientes con autismo probablemente se subestima, dado que los síntomas pueden no ser reportados y los exámenes pueden ser limitados, como en este caso.

Muchos casos de pérdida de visión en niños son prevenibles y reversibles. La neuropatía óptica nutricional debe tratarse con una suplementación intensiva de vitaminas y minerales deficientes para maximizar la probabilidad de recuperación de la visión.

 

Manejo de la alimentación selectiva en niños

Hasta el 70% de los niños con autismo tienen dificultades a la hora de comer. 17,18 Ciertos factores sensoriales (como una marcada preferencia por el sabor, el color, el olor, la textura o el envoltorio) y factores conductuales (como la dependencia de rutinas y rituales) pueden contribuir a la alimentación selectiva. Además, limitar la dieta puede ser un mecanismo de afrontamiento de la ansiedad. La alimentación selectiva puede verse reforzada por un reflejo nauseoso hiperactivo que puede conducir a aversiones orales, por rituales y hábitos a la hora de comer o por una disminución natural de la frecuencia con la que los cuidadores sirven alimentos no preferidos por el deseo de evitar provocar una rabieta o desperdiciar alimentos que el niño no come. 19-25

Aunque los factores sensoriales y conductuales son impulsores importantes de la alimentación selectiva en niños con autismo, la falta de notificación de los síntomas es un motivo de preocupación y, por lo tanto, se deben considerar otras causas. La alimentación selectiva puede deberse a dolor o malestar, afecciones médicas (p. ej., disfagia orofaríngea, esofagitis eosinofílica, enfermedad por reflujo gastroesofágico, enfermedad celíaca o disminución del apetito), afecciones dentales, sensibilidad o alergias alimentarias o afecciones psiquiátricas como trastornos alimentarios.

Los niños con autismo y alimentación selectiva pueden cumplir los criterios del trastorno de ingesta alimentaria evitativa-restrictiva (ARFID), descritos en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales , quinta edición. El ARFID, que se caracteriza por un trastorno de la alimentación o de la ingesta que conduce a una incapacidad persistente para satisfacer las necesidades nutricionales, tiene muchas características superpuestas con los diagnósticos del neurodesarrollo, psiquiátricos y somáticos y puede ocurrir simultáneamente con estas afecciones. 26-28 Hasta la mitad de los niños que reciben un diagnóstico de ARFID también pueden tener autismo. 28 Es muy probable que este paciente cumpla los criterios de ARFID con deficiencia nutricional y necesidad de suplementos nutricionales, y debe ser derivado para una evaluación y tratamiento psiquiátricos formales.

 

Gestión médica

El tratamiento médico de la alimentación selectiva en niños depende de la gravedad de la afección. 29,30 Todos los casos de alimentación selectiva (a menudo denominados “alimentación selectiva”) necesitan una vigilancia estrecha y estrategias de tratamiento conservadoras, pero los casos graves (conocidos como “alimentación problemática”) pueden necesitar pruebas diagnósticas y estrategias más intensivas. Los casos graves de alimentación selectiva causan estrés personal o familiar, afectan las actividades diarias o conducen a complicaciones médicas relacionadas con el peso o la ingesta nutricional. Los pacientes con alimentación selectiva corren el riesgo de presentar bajo peso, sobrepeso u obesidad. 29 Es importante medir y controlar las tendencias en la altura, el peso y el IMC, pero estos no son los únicos factores que se deben evaluar para determinar la gravedad. Por ejemplo, este paciente tenía medidas y tendencias de crecimiento normales a pesar de sus profundas deficiencias nutricionales.

El objetivo inicial en el manejo de la alimentación selectiva es asegurar una ingesta adecuada de calorías, macronutrientes (carbohidratos, grasas y proteínas) y micronutrientes (vitaminas y minerales). Es importante obtener una historia dietética completa. En los niños con autismo, la evaluación de los niveles de nutrientes puede verse limitada por conductas como el rechazo a las extracciones de sangre. El uso de un multivitamínico es esencial en casos graves de alimentación selectiva y se recomienda encarecidamente en todos los casos. Puede ser necesario un enfoque de prueba y error para determinar una fórmula de multivitamínico que el paciente acepte, como suplementos en polvo, masticables, gomosos, líquidos o en cápsulas. Para los pacientes con pérdida de peso o aumento de peso deficiente, puede ser necesaria la ingesta de alimentos ricos en calorías, suplementos nutricionales adicionales o una medicación para estimular el apetito.

 

Estrategias de comportamiento

Cuando los niños autistas comen de forma selectiva, los factores sensoriales y conductuales suelen contribuir a la afección, incluso si se han identificado causas médicas o psiquiátricas. En este caso, se asesoró a los padres del paciente sobre estrategias de modificación conductual que se pueden implementar en el hogar o la escuela. 31,32 Una estrategia es seguir horarios de comidas y refrigerios que sean regulares y controlados, con horarios y duraciones establecidos, dado que es poco probable que los niños coman una porción sustancial más allá de una ventana de 30 minutos. Se debe evitar el picoteo porque puede interrumpir los patrones naturales de sensación de hambre y saciedad. Otra estrategia es crear un entorno de apoyo, ofreciendo una mesa y asientos adecuados en un lugar cómodo con mínimas distracciones y con una conversación agradable para modelar los aspectos sociales de la alimentación. Se debe evitar la mendicidad, la insistencia y la alimentación forzada porque estos enfoques pueden crear una lucha de poder, dando al niño la oportunidad de decir "no" a la comida o formar asociaciones negativas con los alimentos y los horarios de las comidas. Puede ser útil exponer al niño a situaciones en las que hay alimentos involucrados pero no se espera que los coma (como hacer compras, preparar comida o servir comida a otros).

Cuando se introducen nuevos alimentos a los niños con autismo y alimentación selectiva, se pueden presentar uno o dos alimentos preferidos junto con el nuevo alimento. Si el niño muestra resistencia al nuevo alimento, se puede ofrecer en un plato aparte. Además, los alimentos se pueden presentar de una manera que atraiga a los niños, como por ejemplo dispuestos en forma de cara de animal, cortados en formas o clasificados por color. Se deben elogiar los comportamientos positivos relacionados con los alimentos y se puede dar una recompensa como burbujas o pegatinas. Se deben ignorar los comportamientos negativos, como escupir, tirar la comida o rechazar la comida. Para evitar o extinguir las preferencias alimentarias específicas de la marca, se pueden sacar los alimentos de su envase original y servirlos en un plato, un bol o una bolsa de plástico para limitar cualquier asociación con el envase.

Si las estrategias conductuales conservadoras no son eficaces para ampliar la dieta del paciente y tratar las deficiencias nutricionales, puede justificarse una terapia más intensiva. La terapia de alimentación que implica la consulta con un terapeuta del lenguaje y el habla y un terapeuta ocupacional suele seguir un enfoque secuencial-oral-sensorial, que aborda los factores sensoriales y expone gradualmente a los niños a los alimentos. 33 Otra técnica útil es el encadenamiento de alimentos, que implica realizar cambios pequeños e incrementales en los alimentos preferidos hasta que se haya agregado por completo un nuevo alimento a la dieta. Es importante que los cuidadores comprendan que cada paso de la terapia de alimentación puede llevar mucho tiempo y requerir esfuerzos repetitivos antes de que se observe algún progreso. Un aumento en la variedad de alimentos consumidos puede ser más difícil de lograr que un aumento en la cantidad de alimentos consumidos. 34 La alimentación selectiva a menudo disminuye gradualmente con la edad. 35 Los psicólogos pueden abordar la ansiedad subyacente con terapia cognitiva o técnicas de relajación, aunque los resultados varían, dependiendo del nivel de desarrollo del niño.

 

Seguimiento

Mientras el paciente estuvo en el hospital, recibió suplementos de vitaminas A, C, D y K, así como calcio, tiamina, cobre y zinc. Al momento del alta, le recetaron un complejo multivitamínico con hierro, una dosis alta de vitamina D y zinc. Sus niveles de nutrientes finalmente se normalizaron.

Como resultado de las estrategias de modificación de conducta implementadas por sus padres después de la terapia, el paciente ha comenzado a comer lechuga y queso en sus hamburguesas. Se agregó un suplemento transparente similar a un jugo a sus cajas de jugo diarias; sin embargo, recientemente ha comenzado a rechazarlos. Se lo ha derivado a terapia de alimentación ambulatoria con terapia ocupacional y análisis de conducta aplicado. Aunque su alimentación selectiva está claramente asociada con factores sensoriales y conductuales, se planea una esofagogastroduodenoscopia para descartar otras causas.

Lamentablemente, la atrofia óptica del paciente era grave. Su agudeza visual en ambos ojos sigue limitada al movimiento de la mano. Este grado grave de pérdida de visión no se puede revertir cuando se detecta en una etapa tan avanzada. Si se detecta en una etapa más temprana de la enfermedad, revertir el déficit nutricional puede conducir a algunas mejoras en la visión. Los resultados son variables y dependen en gran medida del momento en que se detecta la neuropatía óptica nutricional y del tipo de déficit que la provoca. 36

El paciente está registrado en la Comisión para Ciegos de Massachusetts. Sus padres están trabajando con esta organización y su escuela para obtener servicios para personas con baja visión.

Diagnóstico final

Neuropatía óptica nutricional debida a múltiples déficits nutricionales, incluidas deficiencias de vitamina A, cobre y zinc.