Enfermedad de Parkinson: revisión en profundidad

Enfermedad de Parkinson: revisión en profundidad

La enfermedad de Parkinson es una entidad compleja en sus manifestaciones clínicas y su tratatmientoAutor: Lorraine V Kalia, Anthony E Lang The Lancet, Vol 386, issue 9996, august 29, 2015

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad común y un trastorno neurológico complejo. Se trata de una enfermedad neurodegenerativa, en la que predomina la muerte precoz de las neuronas dopaminérgicas en, la parte compacta de la sustancia negra (pcSN). La deficiencia de dopamina en los ganglios basales conduce a un trastorno del movimiento caracterizado por los síntomas parkinsonianos motores clásicos.
Esta enfermedad también se asocia con numerosos síntomas no motores, algunos de los cuales preceden a la disfunción motora en más de una década.
La base de la terapéutica es el tratamiento sintomático con medicamentos que aumentan las concentraciones de dopamina o que directamente estimulan los receptores dopaminérgicos.
Sin embargo, además de la dopamina y las regiones del sistema nervioso fuera de los ganglios basales, la EP involucra neurotransmisores. Antes se pensaba que estaba ocasionada principalmente por factores del medio ambiente, pero las investigaciones están revelando que la enfermedad se desarrolla a partir de un complicado juego de genética y ambiente.

Es un trastorno neurodegenerativo lentamente progresivo que comienza años antes de que se pueda hacer el diagnóstico

Así, actualmente se la considera un trastorno neurodegenerativo lentamente progresivo que comienza años antes de que se pueda hacer el diagnóstico, lo que implica múltiples áreas neuroanatómicas, resultante de una combinación de factores genéticos y ambientales, y que se manifiesta a través de una amplia gama de síntomas. Las complejidades de la EP se acompañan de desafíos clínicos.
En particular, no existen pruebas que permitan el diagnóstico definitivo en las primeras etapas de la enfermedad. El estándar de oro para el diagnóstico ha sido la presencia de la degeneración de la pcSN y la patología de Lewy en el examen histopatológico postmortem. La patología de Lewy consiste en agregados anormales de la proteína α-sinucleína, denominada Cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy.
Se conoce poco sobre la asociación entre la patología de Lewy y la patogénesis de la EP. Hay muy pocas estrategias para el manejo de muchas de las características incapacitantes que ocurren en las últimas etapas de la enfermedad, como los síntomas motores que no responden a las terapias dopaminérgicas o se desarrollan como complicaciones por el uso prolongado del fármaco dopaminérgico, así como una serie de síntomas no motores.
Aunque los mejores tratamientos son los fármacos modificadores de la enfermedad, que reducen la tasa de neurodegeneración o detienen el proceso patológico, actualmente no están disponibles. Sin embargo, cada vez se conoce más la patogénesis, lo que ayuda a identificar objetivos potenciales para modificar la enfermedad.

Características clínicas

Las manifestaciones más reconocidas de la EP son los síntomas motores clásicos:

• bradicinesia
• rigidez muscular
• temblor en reposo
• deterioro postural
• trastornos de la marcha

Los síntomas motoras son heterogéneos, lo que ha dado lugar al intento de clasificar los subtipos de la enfermedad, pero por ahora las pautas se basan en observaciones clínicas empíricas.
Así, los subtipos principales son:

• EP con temblor dominante (con ausencia relativa de otros síntomas motores).
   
• EP sin temblor dominante, que incluye fenotipos descritos como el síndrome acinético-rígido y los trastornos de la marcha por inestabilidad postural.
   
• Se ha identificado un subgrupo con fenotipo mixto o indeterminado, con varios síntomas motores de gravedad comparable.

La evolución y el pronóstico difieren entre los subtipos; la EP con temblor dominante se asocia a menudo con una tasa de progresión más lenta y discapacidad menos funcional que la EP sin temblor dominante. Se aclara que los distintos subtipos expresan las distintas hipótesis existentes respecto de la etiología y la patogénesis.
Las manifestaciones no motoras frecuentes presentes antes del inicio de los síntomas motores clásicos son:

• disfunción olfatoria
• deterioro cognitivo
• síntomas psiquiátricos
• trastornos del sueño
• disfunción autonómica
• dolor y fatiga

Son comunes al comienzo de la enfermedad y se asocian con menor calidad de vida relacionada con la salud. Esta fase premotora o prodrómica puede caracterizarse por alteraciones del olfato, estreñimiento, depresión, hipersomnolencia diurna y trastorno del comportamiento del sueño durante el movimiento rápido de los ojos.

Los trastornos del estado de ánimo y el estreñimiento casi duplican el riesgo de que el individuo posteriormente desarrolle EP

De hecho, se ha demostrado que los trastornos del estado de ánimo y el estreñimiento casi duplican el riesgo de que el individuo posteriormente desarrolle EP. La fase premotora puede ser prolongada; por ejemplo, la latencia media entre el inicio de los trastornos del comportamiento del sueño y la aparición de los síntomas motores parkinsonianos es de 12 a 14 años.
Se supone que el proceso patógeno que causa la EP ocurre durante la fase premotora, comprometiendo regiones de los sistemas nerviosos central y periférico, además de las neuronas dopaminérgicas de la pcSN. Así, este período prodrómico proporciona una ventana temporal potencial, durante la cual se modifica la enfermedad. Se espera que esté disponible un tratamiento que permita prevenir o retrasar el desarrollo y la progresión de la enfermedad.
La progresión de la EP se caracteriza por el empeoramiento de los síntomas motores, que inicialmente pueden ser tratados en forma sintomática. Sin embargo, a medida que la enfermedad avanza, aparecen complicaciones relacionadas con el tratamiento sintomático prolongado, como las fluctuaciones motoras y no motoras, la discinesia y la psicosis. Estas complicaciones farmacológicas crean problemas importantes en el manejo clínico de la EP avanzada.
En la etapa tardía, los síntomas motores y no motores resistentes al tratamiento son prominentes e incluyen síntomas motores axiales, como la Inestabilidad postural, el congelamiento de la marcha, las caídas, la disfagia y la disfunción del habla.
Después de unos 17 años de enfermedad, hasta el 80% de los pacientes presenta congelación de la marcha y caídas, y hasta el 50% informa ahogos.
Los síntomas autonómicos, como la incontinencia urinaria, el estreñimiento con necesidad del uso diario de laxantes y la hipotensión postural sintomática son características no motoras comunes en las últimas etapas de la EP.
La demencia es particularmente prevalente, y ocurre en el 83% de los pacientes con EP de unos 20 años de duración.
Estos síntomas de la EP tardía, resistentes a la levodopa, contribuyen sustancialmente a la discapacidad y son importantes predictores de la necesidad de internación institucional y mortalidad.

Criterios de diagnóstico clìnico del UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank

Paso 1: diagnóstico de síndrome parkinsoniano Bradicinesia (lentitud en la iniciación del movimiento voluntario con reducción progresiva de la velocidad y amplitud de las acciones repetitivas) más una o más de las siguientes características: • Rigidez muscular • temblor en reposo  de 4-6 Hz • Inestabilidad postural no causada por disfunción visual, vestibular, cerebelosa o propioceptiva. Paso 2: criterios de exclusión para la EP Una o más de las siguientes características sugieren un diagnóstico alternativa: • Antecedentes de golpes repetidos con progresión escalonada de las manifestaciones parkinsonianas • Antecedentes de lesiones repetidas en la cabeza • Antecedentes de encefalitis definida. • Tratamiento neuroléptico al inicio de los síntomas. • Exposición a la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina. • Respuesta negativa a grandes dosis de levodopa (si se excluye la malabsorción) • Más de un pariente afectado * • Remisión sostenida • Rasgos estrictamente unilaterales después de 3 años. • Participación autonómica severa temprana • Demencia severa temprana con trastornos de la memoria, lenguaje y praxis • Crisis oculogiras • Parálisis supranuclear de la mirada. • signo de Babinski • Signos cerebelosos • Presencia de un tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la tomografía computarizada o la resonancia magnética Paso 3: criterios positivos prospectivos que apoyan la EP Se requieren ≥3 de las siguientes funciones para el diagnóstico definitivo de EP. • Inicio unilateral • Temblor en reposo. • Trastorno progresivo • Asimetría persistente que afecta más el lado donde comenzaron los sìntomas • Excelente respuesta (70–100%) a la levodopa. • Corea severa inducida por levodopa • Respuesta a la levodopa ≥5 años. • Curso clínico ≥10 años.

 

Factores de riesgo

El factor de riesgo más importante es la edad

La EP es reconocida como el trastorno neurodegenerativo más común, después de la enfermedad de Alzheimer. La incidencia oscila entre 10 y18/100.000 persona-años. La relación de la prevalencia hombre-mujer es de aproximadamente 3:2. La etnia también es un factor de riesgo para la enfermedad.
En EE. UU, la incidencia es más elevada en los hispanos, seguida por las personas de raza blanca no hispanas, asiáticos y de raza negra.
El factor de riesgo más importante es la edad. La prevalencia y la a incidencia aumentan casi exponencialmente con la edad, siendo el pico en los >80 años. Con una población que envejece y el aumento en todo el mundo de la expectativa de vida, se espera que hacia 2030, el número de personas con EP aumente en más del 50%.
Otros factores de riesgo son las exposiciones ambientales. Un metaanálisis identificó 11 factores ambientales que alteran el riesgo de EP. Los factores que aumentan el riesgo (en orden decreciente de fuerza de asociación) fueron: exposición a pesticidas, lesiones cefálicas previas, vida rural, uso de bloqueantes ß, ocupación agrícola y pozo de agua potable.
Los factores ambientales asociados con una disminución del riesgo (en orden decreciente de fuerza de asociación) fueron:

• tabaquismo
• consumo de café
• antiinflamatorios no esteroides
• bloqueantes de los canales de calcio
• alcohol

La reducción del riesgo de EP por hábito de fumar ha llevado a proponer que fumar podría proteger contra la enfermedad. Sin embargo, los hallazgos de un gran estudio de casos y controles más reciente mostró que los pacientes con EP pueden dejar de fumar más fácilmente que los controles, sugiriendo que la asociación negativa con el tabaco podría deberse a una menor capacidad de respuesta a la nicotina, durante la fase prodrómica de la EP.
Los resultados de al menos 5 estudios prospectivos poblacionales han mostrado una asociación inversa entre la concentración de urato sérico y el riesgo de EP, un hallazgo que podría ser más firme para los hombres que para las mujeres. Metaanálisis separados han confirmado que la soldadura y la exposición al manganeso no se asocian con mayor riesgo de EP.
Los resultados de estudios de epidemiología sugieren que el uso de antipsicóticos, específicamente las fenotiazinas, benzamidas, haloperidol o risperidona, y la exposición a disolventes, en particular el tricloroetileno, podría aumentar el riesgo de EP, pero se necesitan más estudios para confirmar estas asociaciones.
Hay evidencia de mayor riesgo de EP en personas con antecedentes familiares de EP o temblor. La evidencia provino del descubrimiento de formas monogénicas de la EP y de mutaciones genéticas, identificadas a través de numerosos trabajos científicos.
El riesgo de desarrollar EP es claramente multifactorial, pero se ha comenzado a descifrar la compleja interacción que existe entre varios factores. Por ejemplo, un estudio de casos y controles halló una acción sinérgica de la exposición al pesticida Paraquat (1,1'-dimetil-Dicloruro de 4,4'-bipiridinio) y una historia de lesión cefálica que aumenta el riesgo de EP.
Otros estudios han identificado modificadores genéticos de los factores de riesgo ambientales. Por ejemplo, la reducción del riesgo asociada al consumo de cafétiene una base genética (relacionada con el metabolismo de la cafeína). Lo mismo sucede con la asociación de la EP con el antecedente de lesiones cefálicas.

Histopatología

La característica histopatológica fundamental de la EP es la pérdida de neuronas dopaminérgicas dentro de la pcSN. El área más profundamente afectada de la pcSN es típicamente el nivel ventrolateral, que contiene neuronas que se proyectan al putamen dorsal del cuerpo estriado.
La investigación ha mostrado que la pérdida neuronal dopaminérgica moderada a grave dentro de esta área es probablemente la causa de los síntomas motores, la bradicinesia y la rigidez, particularmente en la EP avanzada, en particular en la EP avanzada.
También se ha comprobado que la pérdida moderada de neuronas de la sustancia negra, presente en las primeras etapas de la enfermedad, pone en evidencia a una población de neuronas dopaminérgicas potencialmente rescatables.
La pérdida neuronal en la EP ocurre en muchas otras regiones del cerebro, incluyendo el locus ceruleus, el núcleo basal de Meynert, el núcleo pedunculopontino, el núcleo del rafe, el núcleo motor dorsal del vago, la amígdala y el hipotálamo.
Otra característica de la EP es la patología de Lewy. La agregación de proteínas anormalmente plegadas ha surgido como un tema común en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la EP. Cada enfermedad neurodegenerativa se clasifica de acuerdo con la proteína que más abunda en las inclusiones de proteína asociada. En la EP, esta proteína fue identificada como  α-sinucleína.
Las alteraciones de esta proteína no están restringidas al cerebro, sino que también se pueden hallar en la médula espinal y el sistema nervioso periférico, Incluyendo el nervio vago, los ganglios simpáticos, el plexo cardíaco, el sistema nervioso entérico, las glándulas salivales, la médula suprarrenal, los nervios cutáneos y el nervio ciático.
Se ha planteado la hipótesis de que durante la evolución de la EP, la patología de Lewy progresa con un patrón estereotipado. Braak y col. han propuesto 6 etapas, que parten del sistema nervioso periférico y progresivamente afectan el sistema nervioso central, en una dirección caudal-rostral dentro del cerebro. El modelo de Braak ha ganado interés, en parte, porque la progresión temporal y espacial propuesta parece explicar la evolución clínica de la EP.
Específicamente, las etapas 1 y 2 podrían corresponder al inicio de los síntomas premotores; la etapa 3 coincidiría con la aparición de los síntomas motores debido a la deficiencia de dopamina nigrostriatal y, las etapas 4-6 ocurrirían con los síntomas no motores de la enfermedad avanzada.
La evidencia de una asociación entre la patología de Lewy y los síntomas no motores es más convincente para el deterioro cognitivo. Se ha hallado una estrecha correlación entre la demencia y la gravedad de la patología de Lewy cortical. Se cree que la patología de Lewy es un biomarcador de la neurodegeneración en la EP.
A menudo, esta hipótesis se extiende para proponer que los cuerpos de Lewy tienen un papel causal en la pérdida neuronal. Sin embargo, hallazgos importantes de los últimos años han revelado que la patología de la EP es más compleja que la neurodegeneración por patología de Lewy sola. En primer lugar, ahora se sabe que la α-sinucleína forma una diferentes tipos de agregados.
Las formas alternativas de agregados de α-sinucleína podrían jugar un papel importante en la neurodegeneración. Segundo, también se observan patologías que se diferrencian de los agregados de α-sinucleína. Por ejemplo, las placas β-amiloides y tau que contienen enredos neurofibrilares, inclusiones de la proteína característica de la enfermedad de Alzheimer, pueden ser hallados en el cerebro de pacientes con EP.
La histopatología concomitante de la enfermedad de Alzheimer se asocia con una carga mayor de la patología de Lewy; se correlaciona con una latencia más corta al inicio de la demencia en de la EP y ocurre hasta en el 50% de los pacientes con EP y demencia. Finalmente, con la identificación y caracterización de las formas monogénicas, se ha comprobado que la EP clínica ocurre sin patología de Lewy.
Varios informes neuropatológicos han documentado la ausencia de patología de Lewy en la mayoría de los pacientes con EP que tienen enfermedad relacionada con parkin (proteína 2 de la enfermedad de Parkinson juvenil) y en una proporción menor en aquellos con mutaciones LRRK2.
Todas estas observaciones sugieren que, aparte de los agregados alternativos de α-sinucleína, en la patogénesis de la EP intervienen inclusiones de otras proteínas diferentes de los cuerpos de Lewys.
Otra característica histopatológica de la EP es la neuroinflamación. Desde hace mucho tiempo se conoce la existencia de una respuesta cerebral inflamatoria activa, mediada principalmente por los astrocitos y microglía residentes, pero en la EP algo se pasó por alto. Tanto la gliosis reactiva resultante de la activación de los astrocitos como la microgliosis resultante de la activación de la microglía producen áreas neurodegenerativas. Aún no se ha podido establecer si el desequilibrio entre esas reacciones es beneficioso o dañino para la enfermedad.

Patogénesis

Los nuevos descubrimientos en la patogénesis han mostrado que las vías moleculares que se presume son importantes en la EP familiar y esporádica son muy importantes. Se han identificado los genes que se asocian con la EP en redes intracelulares comunes.
También parece que están implicados el deterioro de los procesos celulares que intervienen en la regulación de la homeostasis proteica (anomalías en la agregación proteica, proteínas intracelulares y tráfico de membranas y, eliminación de proteínas por la ubiquitina-proteasoma y el sistema de autofagia lisosòmico).
La genética también ha sugerido un papel de las aberraciones de la estructura y función sinápticas, así como se ha confirmado la importancia de la disfunción mitocondrial. Ya se ha mencionado antes la clasificación de Braak, que propone que el proceso patológico se propaga con un patrón estereotipado, desde una región cerebral susceptible, a la siguiente.  Braak y col., plantearon la h ipótesis que este proceso se inicia periféricamente, posiblemente alcanzando el SNC por vía nasal o gástrica, y se propaga entre las neuronas a través de las sinapsis.
Se cree que la patología de la EP está mediada por la transmisión de α-sinucleína símil prión entre neuronas. Hay muchos estudios en ejecución sobre otras hipótesis, entre ellas la importancia de la neuroinflamación, los canales de calcio, los uratos y la genética.

Diagnóstico

El diagnóstico clínico de la EP se basa en la presencia de síntomas motores parkinsonianos:

• bradicinesia
• rigidez
• temblor en reposo

La inestabilidad postural es típicamente una característica de la enfermedad más avanzada.
En el Reino Unido se utilizan los criterios UK Parkinson´s Disease Society Brain Bank, para la clínica y la investigación clínica, cuya sensibilidad alcanza el 90%.
Aunque el estándar de oro para el diagnóstico es la evaluación neuropatológica, en general no hay criterios de diagnóstico histopatológico estándar aceptados. En general, el diagnóstico depende de la pérdida neuronal en la pcSN moderada a severa y de la presencia de cuerpos de Lewy en las neuronas que sobreviven en la pcSN; no hay evidencia histopatológica de otras enfermedades productoras de parkinsonismo.
Un grupo de trabajo de la Internacional Parkinson and Movement Disorder Society ha definido criterios de diagnóstico, y estableció que cualquier criterio nuevo deberá contemplar las manifestaciones no motoras, la ausencia de patología de Lewy o, en ciertos casos, la presencia de patología alternativa, y los nuevos conocimientos genéticos de la enfermedad.
Se están investigando estrategias para desarrollar biomarcadores diagnósticos para la EP, especialmente que permitan el diagnóstico precoz, incluso antes de la aparición de los síntomas motores.
Aún no hay disponibles fármacos que puedan desacelerar o detener el proceso neurodegenerativo de la EP, pero se considera que los medicamentos modificadores de la enfermedad serán más efectivos si los pacientes pueden ser diagnosticados y tratados durante el período prodrómico premotor. Los posibles marcadores clínicos incluyen el deterioro olfatorio medido por los métodos estándar.
Los marcadores de imagen posibles son la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT), que son métodos para medir la reducción de las terminales nerviosos dopaminérgicas en la pcSN, en su proyección al cuerpo estriado. Estas tecnologías por imagen pueden ayudar a diferenciar la EP con síntomas motores sin pérdida de neuronas en la pcSN (por ej., temblor esencial). Sin embargo, la capacidad de estos marcadores de imagen para hacer el diagnóstico diferencial fue cuestionada después de resultados inesperados de ensayos clínicos.
Los enfoques de imágenes de dopamina solas no son suficientes para diagnosticar la EP porque no distinguen confiablemente a la EP de otros síndromes parkinsonianos asociados a la degeneración nigral, como el parkinsonismo atípico.
La resonancia magnética (RM) estándar tiene poca utilidad diagnóstica, pero se están explorando la RM de campo alto y ultra alto (7 Tesla) combinada con técnicas avanzadas, como imágenes de tensor de difusión.
Los marcadores patológicos propuestos también se están estudiando en el sistema nervioso periférico y gran parte de la investigación ha estado enfocada en el sistema nervioso entérico. A pesar de las esperanzas en estos estudios, se ha comprobado que la deposición colónica de α-sinucleína no es una prueba diagnóstica útil para la EP. En la piel se ha identificado sinucleína α fosforilada en las fibras nerviosas somáticas y autonómicas.
Las biopsias de pacientes con síntomas de EP sugieren que este enfoque podría ayudar a evaluar a los individuos en las etapas prodrómicas. Como biomarcadores bioquímicos potenciales al inicio de la EP también se está estudiando la concentración de α-sinucleína, DJ-1, tau y β-amiloide1_42, así como la actividad de la β-glucocerebrosidasa en el líquido cefalorraquídeo.
Otras investigaciones están dirigidas al estudio de las moléculas de bajo peso molecular, como la sangre y el ácido úrico y  los biomarcadores en la saliva o la orina, pero todavía no hay resultados definitivos. Es poco probable que un solo marcador en uno de estos fluidos biológicos sea suficiente para el diagnóstico precoz, pero algunos podrían ser útiles para las personas con familiares con una forma monogénica conocida de la EP, en quienes las pruebas genéticas pueden ayudar a hacer el diagnóstico.
Sin embargo, la mayoría de las causas monogénicas de la EP son de penetración incompleta, por lo que las pruebas genéticas positivas en un individuo asintomático no brindan un diagnóstico definitivo. A medida que los estudios genéticos se tornen más baratos, las firmas genéticas probablemente serán exploradas como biomarcadores genéticas de la EP.
Es posible que un solo marcador sea insuficiente para el diagnóstico precoz de una enfermedad tan compleja. En cambio, podría requerirse una combinación de imagenes con biomarcadores bioquímicos y genéticos.

Tratamiento

> Neuroprotección y modificación de la enfermedad.
Los tratamientos disponibles solo son sintomáticos. Un objetivo importante de la investigación es el desarrollo de medicamentos modificadores de la enfermedad. Los autores expresan que sería ingenuo esperar que un solo medicamento retarde o detenga el proceso neurodegenerativo subyacente. Las causas de la EP son heterogéneas, con múltiples procesos celulares que intervienen en forma variable en el proceso neurodegenerativo.
Así, una estrategia más efectiva podría ser actuar sobre las vías moleculares disfuncionales seleccionadas, en pacientes específicos, a través de varios fármacos. Los objetivos farmacológicos potenciales para modificar la enfermedad incluyen la neuroinflamación, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, la actividad de los canales de calcio, la actividad de la LRRK2 cinasa, así como la acumulación de α-sinucleína, su agregación y la transmisión de célula a célula (incluida las técnicas de inmunoterapia).
Las intervenciones quirúrgicas potenciales incluyen la terapia génica dirigida, los trasplantes de células y la estimulación cerebral profunda de los núcleos subtalámicos.
> Iniciación de la terapia sintomática

El tratamiento debe iniciarse cuando los síntomas causan discapacidad o incomodidad, con el fin de mejorar la función y la calidad de vida

El pilar del tratamiento de los síntomas motores siguen siendo los medicamentos que mejoran las concentraciones de dopamina intracerebral o estimulan los receptores de dopamina, y son la levodopa, los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la monoamina oxidasa tipo B y, menos frecuentemente, la amantadina. Dado que ninguno de ellos ha demostrado ser neuroprotector o modificador de la enfermedad, no es necesario iniciar la terapia en el momento del diagnóstico. Sin embargo, hay poca justificación para retrasarlo.
El tratamiento debe iniciarse cuando los síntomas causan discapacidad o incomodidad, con el fin de mejorar la función y la calidad de vida. La bradicinesia y la rigidez responden bien al tratamiento dopaminérgico precoz, con inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B, pero, en el mejor de los casos, solo son moderadamente beneficiosos. Los agonistas de la dopamina o la levodopa son necesarios para los síntomas más graves y la discapacidad progresiva
En contraste con la bradicinesia y la rigidez, el temblor es inconsistentemente sensible al tratamiento de reemplazo con dopamina, especialmente con las dosis más bajas. Los medicamentos anticolinérgicos, como el trihexifenidilo o la  clozapina, pueden ser efectivos para el temblor.
Al decidir el tratamiento hay que considerar las reacciones adversas de los medicamentos. Los agonistas de la dopamina y la levodopa se asocian con náuseas, somnolencia diurna y edema, pero los mismos tienden a ser más frecuentes con los agonistas de la dopamina.
Los trastornos del control de los impulsos, incluyendo la ludopatía, la hipersexualidad, los atracones de comida y los gastos compulsivos, ocurren mucho más a menudo con los agonistas de la dopamina. Por lo tanto, éstos deben evitarse en pacientes con antecedentes de adicción, trastorno obsesivo-compulsivo o personalidad impulsiva. Debido a que estos pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar trastornos del control de los impulsos, los agonistas de la dopamina también se asocian con mayor frecuencia a alucinaciones, por lo que no conviene prescribirlos en pacientes de edad avanzada, en especial aquellos con deterioro cognitivo.
El mayor beneficio sintomático lo proporciona la levodopa, pero a largo plazo puede traer complicaciones motoras (discinesia y fluctuaciones motoras). Para retrasar la aparición de estas complicaciones, en vez de comenzar la terapia con levodopa se recomienda usar un inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B o un agonista de la dopamina. Sin embargo, un ensayo aleatorizado de etiqueta abierta no ha sido confirmado un beneficio a largo plazo de esta modalidad terapéutica, aunque también aparecieron dudas respecto de la metodología de dicho ensayo.
> Manejo de las complicaciones de la terapia a largo plazo
Las complicaciones del tratamiento dopaminérgico a largo plazo son características de la EP avanzada, y son: las fluctuaciones motoras y no motoras, la discinesia y la psicosis, que pueden limitar la función y reducir la calidad de vida.
Las estrategias farmacológicas para reducir las amplias fluctuaciones en las concentraciones de dopamina incluyen los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B o los inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa. Se están desarrollando formulaciones de levodopa de larga duración que mantienen estables las concentraciones de dopamina.
Ha sido aprobada una nueva formulación de carbidopa-levodopa oral de liberación prolongada, IPX066. Un enfoque alternativo para lograr concentraciones plasmáticas constantes de levodopa es la administración directa de un gel de levodopa-carbidopa, introducido en el duodeno a través de una gastrostomía endogástrica percutánea. La infusión del potente agonista de la dopamina, la apomorfina, también puede tener un efecto importante en las fluctuaciones motoras severas.
Para las complicaciones motoras pueden ser útiles los tratamientos no dopaminérgicos. Por ejemplo, la amantadina y la clozapina tienen efectos en múltiples sistemas de neurotransmisores y pueden ser efectivos en el tratamiento de la discinesia. Para las complicaciones motoras se están probando medicamentos con propiedades serotoninérgicas o nicotínicas y otros que inhiben la señalización glutamatérgica o los receptores A2A de adenosina.
El tratamiento más eficaz para la psicosis en la EP es la clozapina, pero es necesario monitorear regularmente el estado hematológico porque puede asociarse con una agranulocitosis potencialmente mortal, una reacción farmacológica adversa idiosincrásica. Sin embargo, con el seguimiento hematológico adecuado, la aparición de agranulocitosis es muy rara, con un riesgo muy bajo (0,38%).La quetiapina es menos efectiva, pero no requiere el monitoreo hematológico.
Otros neurolépticos deben evitarse porque suelen empeorar el parkinsonismo. Los inhibidores de la colinesterasa, como la rivastigmina, podrían reducir las alucinaciones visuales y los delirios en pacientes con EP y demencia. Se ha demostrado que los agonistas selectivos de los receptores 5-HT2A de serotonina, como la pimavanserina, reducen los síntomas psicóticos sin empeoramiento de la función motora y está siendo considerada para su aprobación por la FDA para el tratamiento de la piscosis parkinsoniana. A diferencia de la clozapina, no hay mucha preocupación sobre la seguridad de la pimavanserina, y no se requiere el monitoreo hemtaológico.
>Tratamiento de las manifestaciones no motoras
A diferencia de la mayoría de las manifestaciones motoras, los síntomas no motores suelen tener opciones terapéuticas o respuestas al tratamiento limitadas. Sin embargo, existen diversos tratamientos que en algunos pacientes pueden controlar o mejorar la discapacidad provocada por los síntomas no motores (síntomas psiquiátricos, trastornos del sueño, disfunción autonómica, fatiga).
La depresión asociada a la EP es típicamente tratada con antidepresivos. La evidencia apoya la eficacia de los antidepresivos tricíclicos, específicamente la desipramina y la nortriptilina. En la práctica, los antidepresivos más utilizados para la depresión en la EP son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ,citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina pero no hay evidencia que apoye el uso de alguno en especial.
También se ha demostrado la eficacia de una formulación de liberación prolongada de venlafaxina, un inhibidor de la recaptación de serotonina y norepinefrina, y el agonista de la dopamina pramipexol.
El tratamiento electroconvulsivo y la estimulación magnética repetitiva transcraneana son Intervenciones no farmacológicas utilizadas para tratar la depresión en pacientes sin EP, pero no hay estudios que avalen su uso en la EP.

Tratamiento farmacológico de los síntomas motores y las complicaciones
	Síntomas motores		Complicaciones, otras
Levodopa	Monoterapia	Adyuvante de levodopa	fluctuaciones	Discinesia**
Levododpacarbidopa	+	..	+	-
Levodopa-benserazida	+	..	.	-
Agonistas de la dopamina (no ergot)
Apomorfina	-	+	+	-
Piribedil	+	+	+	-
Pramipexol	+	+	+	-
Repirinol	+	+	+	-
Rotigotina	+	+	+	-
Agonistas de la dodpamina (ergot)
Bromocriptina	+	+	+	-
Cabergolina	+	+	+	-
Inhibidoes de la monoaminooxidasa tipo B
Rasagilina	+	+	+	-
Selegilina	+	-≠	-≠	-
Inhibidores de la cateco-O-metilaminotransferasa
Entacarpona	..	+	+	-
Talcapona	..	+	+	-
Otros
Amantadina	+	+	-	+
Anticolinérgicos	+*	+*	-
Clozapina	+*	+*	-	+
+ indica eficacia o probable   - Indica evidencia no eficiente o insuficiente. ·· indica que no es aplicable. ** Respuestas a la discinesia en dosis pico (la discinesia difásica podría responder a los fármacos utilizados para la motricidad fluctuaciones motoras, particularmente agonistas de la dopamina).  * Tratamiento del temblor. -≠  Hay evidencia insuficiente pero, en la práctica, la selegilina se usa y puede ser efectiva.

> Manejo de la enfermedad en la etapa tardía
En general, los síntomas motores y no motores de la etapa tardía de la EP responde muy poco a la levodopa. Las anormalidades en los neurotransmisores no dopaminérgicos, incluyendo acetilcolina, glutamato, norepinefrina y serotonina, contribuyen a los síntomas de la EP. La expresión de esos síntomas resistentes a la levodopa probablemente refleje la alteración de otros sistemas de neurotransmisores.
En particular, la reducción de la acetilcolina por degeneración de las estructuras colinérgicas podría asociarse a la demencia, así como a los trastornos de la marcha y las caídas que suceden en pacientes con EP avanzada. En consecuencia, el inhibidor de la colinesterasa rivastigmina es eficaz para el tratamiento de la demencia en la EP. Los estudios con donepecilo, otro inhibidor de la colinesterasa, dan resultados variables.
Las recomendaciones de un pequeño ensayo de donepecilo para el tratamiento de las caídas apoyan la hipótesis de que el aumento del tono colinérgico podría mejorar la estabilidad postural. Se están investigando los efectos de la rivastigmina en la marcha, el equilibrio y las caídas.
> Tratamiento quirúrgico

El momento para el tratamiento quirúrgico es, aproximadamente, unos 10 a 13 años promedio después del diagnóstico de la enfermedad

La estimulación cerebral profunda es un tratamiento ya establecido para los síntomas motores de la EP. Varios ensayos clínicos han demostrado que la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico o del globo pálido interno es efectivo en la EP moderada a severa. La estimulación talámica profunda también es una opción para el tratamiento del temblor. El tratamiento quirúrgico es una opción cuando las manifestaciones motoras parkinsonianas siguen respondiendo a la levodopa pero las fluctuaciones motoras y la discinesia se vuelven incapacitantes.
Las características no motoras, incluyendo las fluctuaciones no motoras, los síntomas relacionados con el sueño y las anomalías del comportamiento pueden mejorar con la estimulación cerebral profunda, aunque se necesitan más estudios para establecer las contribuciones de la estimulación versus el efecto de la mejoría de la función motora y la reducción de los fármacos dopaminérgicos que acompañan a la estimulación cerebral profunda.
El momento para el tratamiento quirúrgico es, aproximadamente, unos 10 a 13 años promedio después del diagnóstico de la enfermedad.
Un ensayo aleatorizado multicéntrico (EARLYSTIMJ) demostró que la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico al comienzo de la enfermedad (duración media de la enfermedad 7,5 años, con fluctuaciones motoras <3 años) mejora la calidad de vida y varios resultados secundarios más que el mejor tratamiento médico. Los resultados de este ensayo probablemente cambiarán la práctica habitual de retrasar las intervenciones quirúrgicas hasta modificadores de la enfermedad, con la esperanza de que, para ser efectivos, puedan combinarse y posiblemente personalizarse.

Tratamiento farmacológico de los síntomas no motores
	Clase de fármaco	Nombre del fármaco
Deterioro cognitivo
Demencia	Inhibidor de la acetilcolinesterasa	Rivastigmina
Síntomas psiauiátricos
Depresión	Agonistas de la dopamina Inhibidores recaptación serotonina Inhibidores recaptación serotonina y norepinefrina Antidepresivos tricíclicos	Pramipexol Citalopram, escitalopram, fluoxetina, setralina Venlafaxina de liberación extendida Desipramina Nortriptilina
Psicosis	Antipsicóticos atípicos Inhibidor de la acetilcolinesterasa	Clozapina, quetiapina, rivastigmina
Trastornos del sueño
Trastorno del comportamiento del movimiento rápido de los ojos	Benzodiacepina Hormona	Clonazepam Melatonina
Disfunción autonómica
Constipación	Laxantes osmóticos Activador canales de cloro	Polietilenglicol Lubriprostone
Motilidad gastrointestinal	Antagonista de la dopamina periférica	Domperidona
Hipotensión ortostática	Antagonista de la dopamina periférica Mineralocorticoides Vasopresores Antagonistas de la acetilcolinesterasa Prodroga de norepinefrina	Domperidona Fludrocortisona Midodrina Piridostigmina Droxidopa
Sialorrea	Anticolinérgicos Neurotoxina	Atropínicos, glicopirrolato Toxina botulínica A y B
otros
Fatiga	Estimulantes	Metilfenidato, modafinil

 

Conclusión La EP es compleja en su expresión clínica y tratamiento. Lo aprendido de la epidemiología, la histopatología y la genética ha impulsado las investigaciones de la EP.   Se espera que la investigación de las vías moleculares y celulares implicadas en el proceso neurodegenerativo rindan biomarcadores útiles para el diagnóstico prodrómico precoz, aunque es probable que un solo biomarcador sea insuficiente.   Nuevas investigaciones están abocadas al desarrollo de fármacos clinical descriptions and neurological therapies. Cold Spring Harb Perspect Med 2011; 1: a008862.

Resumen y comentario objetivo: Dra. Marta Papponetti 

El correo electrònico en la consulta de Parkinson

El correo electrónico en la consulta de Parkinson: ¿soluciones a un clic?
Neurologia 2018;33:107-11 - DOI: 10.1016/j.nrl.2016.05.020
Introducción

La utilización del correo electrónico en la relación médico-paciente conlleva una serie de ventajas por ser un medio de comunicación rápido, fácil, económico y seguro, que ofrece amplias posibilidades. Asimismo, permite un tiempo de reflexión sobre el motivo de consulta superior al de la visita personalizada o al de la interconsulta profesional: esto favorece una buena continuidad asistencial. Los mensajes electrónicos quedan registrados, lo que facilita al paciente recordar el consejo médico y, al profesional, dejar constancia de su evaluación clínica y del tiempo en que se emite en medio escrito, facilita la transmisión de datos clínicos y de resultados de pruebas diagnósticas1. Los correos institucionales cuentan con garantías de privacidad para manejar información clínica por este medio.

Las enfermedades que cursan con trastornos del movimiento TM plantean frecuentemente problemas clínicos complejos, y pueden ser insuficientes la duración y frecuencia de las consultas presenciales. Por este motivo, en nuestra Unidad de Trastornos del Movimiento (UTM) decidimos implementar un servicio de correo electrónico institucional dentro del marco del protocolo de atención a la enfermedad de Parkinson de nuestra comunidad2 con la intención de mejorar la atención sanitaria a nuestros pacientes y la continuidad asistencial con los especialistas de Atención Primaria (AP). El objetivo de este trabajo ha sido analizar el funcionamiento de este servicio, así como potenciales áreas de mejora, con el fin de ofrecer una asistencia adecuada a las necesidades de nuestros pacientes y sus médicos de AP (MAP).

Metodología

Presentamos un estudio descriptivo, observacional y retrospectivo sobre el funcionamiento de un servicio de atención por correo electrónico institucional para MAP y pacientes de la UTM. Se ha utilizado estadística descriptiva para exponer las distintas variables analizadas.

El protocolo de manejo y derivación de pacientes con enfermedad de Parkinson de la Comunidad de Madrid2 se elaboró en 2012 por una comisión multidisciplinar formada por especialistas en Neurología, Medicina Interna, Medicina de Familia, Psiquiatría y Geriatría, entre otros. En este protocolo se contemplaba la implementación de los sistemas de información y comunicación entre AP y las UTM a través de los correos electrónicos institucionales.

Se programaron sesiones de presentación del protocolo en los centros de AP del área de salud por parte de los miembros de la UTM de nuestro hospital terciario universitario, que se llevaron a cabo entre diciembre de 2013 y abril de 2014 y en las que se difundió la dirección electrónica institucional de contacto para AP. Fue puesto en marcha en diciembre de 2013. Desde esa fecha se comunicó también a los pacientes de forma sistemática en la consulta, lo que quedó reflejado en los informes y volantes para citas.

Nuestra consulta monográfica de TM atiende un total de 1.109 pacientes al año, y se desarrolla en 5días de consulta por semana con 4especialistas en TM.

Se revisaron retrospectivamente los correos electrónicos recibidos y enviados en un periodo de 4meses, de enero a abril de 2015, un año después de la implantación efectiva del sistema de consultas por correo electrónico.

Se analizaron datos clínicos y demográficos de los pacientes, tipo de interlocutor, número de consultas así como el motivo y actuaciones derivadas de ellas.

Los correos fueron contestados por un neurólogo experto en TM todos los días de lunes a viernes, con una demora no superior a 24 h, salvo festivos. La atención al correo electrónico se realizó antes de comenzar la consulta diaria, con acceso a la historia clínica electrónica hospitalaria y de AP de cada paciente. Las intervenciones significativas realizadas se registraron en ella.

Como control de calidad del servicio, se realizó una encuesta de satisfacción enviada por correo electrónico a los usuarios en dicho periodo de tiempo (fig. 1).

Figura 1.

(0.26MB).

Encuesta de satisfacción.

Resultados

Entre el 1 de enero y el 30 de abril de 2015 se recibieron 137 correos electrónicos referentes a 63 pacientes (43% varones, con edad media de 71±10,5 años) y se enviaron 116 respuestas. Se recibieron una media de 1,65 mensajes por día laboral y se registraron un total de 87 episodios (media: 1,36; mediana: 1; rango: 1-5).

El diagnóstico de los pacientes por los que se consultaba fue enfermedad de Parkinson (76%), parkinsonismos atípicos (10%) y otras enfermedades (14%) (tabla 1).

Tabla 1.

Diagnósticos de los pacientes que fueron motivo de consulta

Diagnóstico	N (%)
Enfermedad de Parkinson	48 (76)
Parálisis supranuclear progresiva	3 (5)
Degeneración corticobasal	2 (3)
Atrofia multisistema	1 (2)
Parkinsonismo vascular	4 (6)
Blefarospasmo	2 (3)
Distonías	2 (3)
Tics	1 (2)

En 20 casos (32%) las consultas fueron redactadas por el propio paciente, en 38 (60%) por sus familiares y en 5 casos (8%) por su MAP. Los motivos de consulta fueron de tipo clínico en 50 (80%), de los cuales fueron deterioro clínico en 16 (32%), nuevos síntomas en 14 (28%) y efectos secundarios o dudas sobre la medicación en 20 (40%) (tablas 2 y 3).

Tabla 2.

Síntomas que fueron motivo de consulta

Síntoma	N (%)
Temblor	4 (13)
Bloqueos motores	3 (9)
Deterioro de la movilidad	3 (9)
Discinesias	3 (9)
Desorientación, deterioro cognitivo	3 (9)
Alteraciones conductuales	2 (6)
Alucinaciones	2 (6)
Trastorno del sueño	2 (6)
Náuseas y molestias gástricas	2 (6)
Ansiedad	2 (6)
Síntomas depresivos	1 (3)
Caída	1 (3)
Cefalea	1 (3)
Ptosis tras inyección de toxina botulínica	1 (3)
Sudoración	1 (3)
Empeoramiento de blefarospasmo	1 (3)

Tabla 3.

Principales fármacos que fueron motivo de consulta

Fármaco	N (%)
Carbidopa+levodopa (Sinemet®)	5 (20)
Carbidopa+levodopa+entacapona (Stalevo®)	3 (12)
Carbidopa+levodopa (Duodopa®)	2 (8)
Benserazida+levodopa (Madopar®)	1 (4)
Parches de rotigotina	2 (8)
Quetiapina	3 (12)
Paroxetina	2 (8)
Mirtazapina	2 (8)
Toxina botulínica	2 (8)
Domperidona	1 (4)
Olanzapina	1 (4)
Clozapina	1 (4)
Melatonina	1 (4)

Por otro lado, en los restantes 13 casos (20%) el motivo de consulta fueron problemas burocráticos: relacionados con citas en 11 (85%) y solicitud de informes en 2 (15%). Como consecuencia de la consulta por correo electrónico hubo que adelantar una cita programada en 9 casos (14%), mientras que el resto de los problemas pudieron ser resueltos por el mismo medio.

La encuesta de satisfacción fue respondida por 30 usuarios (47%, 9 pacientes, 19 familiares y 2 MAP) con un alto grado de satisfacción en los 3tipos de usuarios (fig. 1). Los usuarios puntuaron la facilidad para contactar con un 9 (8-10 [p25-p75]); la rapidez del contacto con un 8 (8-9); el trato personal recibido con un 9 (9-10); el trato profesional lo valoraron con una puntuación de 9 (8-10); la utilidad de la respuesta con un 8 (8-10) y su grado de satisfacción con 9 (8-10). Ante la pregunta «¿Cree que aumenta la confianza en el profesional y en los tratamientos?» los usuarios contestaron con una mediana de 9 (8-10).

En cuanto a la comparación con otros métodos de contacto, los pacientes en general prefirieron esta vía por su comodidad y eficacia. Valoraron de este método la disponibilidad y el que las recomendaciones queden por escrito. Sin embargo, algunos pacientes comentaron que preferirían la grabación de voz por sus dificultades para el uso del teclado. Entre las sugerencias, un paciente comentó el posible uso de la videoconferencia como sustituto de las visitas presenciales.

Discusión

El presente estudio analiza el funcionamiento de un servicio de atención por correo electrónico institucional dirigido tanto a MAP como a pacientes de la UTM.

Desde nuestro punto de vista, las 2poblaciones objetivo (pacientes y MAP) quedaron representadas en la muestra, aunque, como se puede observar en los datos recogidos, son los pacientes y sus familiares los principales usuarios. El volumen de las consultas, aunque significativo, no resultó en una carga de trabajo excesiva, con una media de 1,65 mensajes por día laboral.

Como muestran los resultados de nuestro estudio, la mayor parte de los usuarios utilizó este servicio de consulta por correo electrónico por motivos clínicos, especialmente los relacionados con la medicación (principalmente efectos secundarios o dudas acerca de las dosis o la posología). Los fármacos que motivaron las consultas fueron los de prescripción habitual en pacientes con Parkinson, encabezados por las distintas preparaciones de levodopa (cerca de la mitad de las consultas), incluyendo tratamientos complejos como Duodopa® (tabla 3). Asimismo, los síntomas que motivaron la solicitud de atención por el neurólogo fueron los típicos de la enfermedad de Parkinson, en particular en su fase avanzada, entre los que destacan los bloqueos, fluctuaciones motoras, discinesias y complicaciones neuropsiquiátricas (tabla 2).

Las ventajas de este sistema son varias. Por un lado, es posible que el disponer de esta herramienta disminuyera el impacto o la incidencia de efectos secundarios de los fármacos, al poder realizar ajustes de dosis o sustituirlos de forma precoz. También podría mejorar la adherencia terapéutica, al poder aclarar o especificar precozmente las dudas sobre los regímenes de tratamiento, comúnmente complejos en el área de TM. Por otro lado, el empeoramiento clínico o la aparición de nuevos síntomas fueron también motivos de consulta frecuentes, y en la mayor parte de los casos pudieron resolverse por esta vía, lo que constituye una clara ventaja frente a visitas a urgencias o adelanto de citas programadas.

Es probable que este tipo de sistemas, además de cómodos y pragmáticos para médicos y pacientes, constituyan también un método de ahorro de recursos sociosanitarios, en el sentido de sustituir visitas a consulta (con los costes de desplazamiento, ambulancias y absentismo laboral de familiares en muchos casos), reducir costes derivados de atención urgente y de la iatrogenia derivada de desajustes de tratamientos médicos. No obstante, son necesarios estudios de impacto socioeconómico diseñados con este fin que confirmen o desmientan esta apreciación.

Llama la atención que tan solo el 32% de los correos fueron escritos por el propio paciente. Es posible que en este dato influyan factores como la edad media elevada de nuestra muestra, las dificultades motoras para el uso del teclado o el deterioro cognitivo que presentan algunos de nuestros pacientes.

Si nos centramos en los resultados de la encuesta de calidad realizada, la respuesta fue muy favorable, con un elevado grado de satisfacción por parte de los usuarios. Además, la contestación de los correos, dada la disponibilidad de la historia electrónica, no constituyó una sobrecarga asistencial excesiva para los neurólogos especialistas en TM.

La literatura científica disponible sobre este tema es escasa y se centra fundamentalmente en la comunicación vía correo electrónico entre especialistas y MAP, de forma que este último puede consultar acerca de alguno de sus pacientes con el especialista correspondiente, evitando en muchos casos la derivación del paciente. Estos estudios muestran resultados satisfactorios. En ellos se hace especial hincapié en la mejora por este método del acceso a la atención especializada (al acortar los tiempos de espera) y en el ahorro sanitario que supone, al evitar derivaciones innecesarias al especialista3–10. Keely et al.4 estudiaron un servicio de consulta electrónica (mediante una web) entre MAP y especialistas (médicos y médico-quirúrgicos), en Ottawa (Canadá). En la línea de nuestro trabajo, revisaron el funcionamiento del servicio durante 14 meses analizando las consultas realizadas, las distintas respuestas y las actuaciones derivadas de ellas, realizando además una encuesta de satisfacción a los MAP. Hubo un alto grado de satisfacción entre los usuarios, y se evitó, en la mitad de los casos, la derivación del paciente al especialista.

La principal novedad de nuestro servicio de atención por correo electrónico reside en que es el paciente (y sus familiares) el usuario fundamental del servicio, lo que potencia su autonomía y su control y responsabilidad sobre su enfermedad, algo muy relevante en la actualidad en el contexto de enfermedades crónicas. Actualmente se da gran importancia a la educación sanitaria del paciente, su involucramiento activo, lo que le ayuda a comprender sus conductas de salud y a desarrollar estrategias para vivir tan plena y productivamente como sea posible, lo que se conoce como educación de automanejo. Esta circunstancia propiciaría un empoderamiento del paciente al facilitar que se vuelva más responsable e involucrado en su tratamiento, al desarrollar y estimular sus propias habilidades11-14.

Entre las limitaciones de nuestro estudio se encuentran el haber elegido de forma aleatoria unos meses concretos (quizá haya factores estacionales que puedan influir en la casuística), así como el relativamente bajo porcentaje de participación en la encuesta de satisfacción a nuestros usuarios, que no superó el 50%. Quizá este bajo porcentaje de respuesta afecte a los resultados obtenidos, ya que cabe la posibilidad de que solo los usuarios que quedaron más satisfechos contestaron a la encuesta. Otro posible sesgo es que la encuesta, al ser realizada por correo electrónico, no fue anónima, lo cual podría haber influido en las respuestas obtenidas.

Además, no disponemos de un grupo control que no contara con este dispositivo, que sería interesante para analizar las diferencias en incidencia de reacciones adversas a fármacos, costes, visitas a urgencias y satisfacción del usuario, entre otros. Otra posibilidad sería el comparar este método con otros, como la llamada telefónica, para analizar las variables referidas.

Conclusiones

La implantación de un servicio de consulta por correo electrónico es factible en las UTM, sin constituir una excesiva sobrecarga y con una elevada satisfacción del usuario en nuestra experiencia. Es una herramienta útil para facilitar la comunicación entre neurólogo y paciente, así como la continuidad asistencial con AP.

Enfermedad de Parkinson

Autor: Kalia LV, Lang AE The Lancet. Volume 386, No. 9996

Resumen La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurológica compleja. Tiene las características motoras del parkinsonismo asociadas con los cuerpos de Lewy y la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. Actualmente se la reconoce como heterogénea, con características no motoras también importantes.   Asimismo, su patología afecta a extensas zonas del sistema nervioso, diversos neurotransmisores y acúmulos proteicos además de los cuerpos de Lewy. La EP aparentemente se produce por el complejo interjuego de factores genéticos y ambientales que afectan a numerosos procesos celulares fundamentales.   El diagnóstico es difícil en las primeras fases de la enfermedad al igual que el tratamiento de los síntomas en las fases avanzadas. No hay tratamientos que retrasen el proceso neurodegenerativo.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurológica frecuente y compleja. Es una afección neurodegenerativa con muerte precoz de las neuronas dopaminérgicas en la parte compacta de la sustancia negra (substantia nigra pars compacta; SNpc).

El resultado es la deficiencia de dopamina en los ganglios basales que genera un trastorno del movimiento caracterizado por los síntomas motores parkinsonianos clásicos. La EP también se asocia con numerosos síntomas  no motores, algunos de los cuales aparecen más de una década antes de la disfunción motora.

No existen pruebas que permitan el diagnóstico definitivo en las primeras etapas de la enfermedad

El pilar del tratamiento de la EP es el tratamiento sintomático con fármacos que aumentan las concentraciones de dopamina o estimulan directamente los receptores de dopamina. La enfermedad afecta además a otros neurotransmisores y regiones del sistema nervioso fuera de los ganglios basales.

En la actualidad la EP se considera como un trastorno neurodegenerativo de progresión lenta que comienza años antes de que se pueda hacer el diagnóstico, implica múltiples zonas neuroanatómicas, se produce por una combinación de factores genéticos y ambientales y se manifiesta con una amplia gama de síntomas.

No existen pruebas que permitan el diagnóstico definitivo en las primeras etapas de la enfermedad. El criterio diagnóstico de referencia es la presencia de degeneración de la SNpc y la patología de Lewy en el examen posmortem.

Esta última consiste en acúmulos anormales de una proteína a-sinucleína, llamados cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy. Las estrategias terapéuticas para muchas de las características discapacitantes que aparecen en las etapas tardías de la enfermedad son malas.

Estas características incluyen síntomas motores que no responden a los tratamientos dopaminérgicos o aparecen como complicaciones del empleo prolongado de fármacos dopaminérgicos, como así también un conjunto de síntomas no motores.

La mayor necesidad terapéutica no cubierta son tratamientos que disminuyan la velocidad de la neurodegeneración o detengan el proceso de la enfermedad. No obstante, los conocimientos sobre la patogénesis de la EP están aumentando y por lo tanto ayudando a identificar posibles blancos para modificar la enfermedad.

Cuadro clínico

Los síntomas motores clásicos de la enfermedad fueron descritos por James Parkinson en el siglo XIX y más tarde perfeccionados por Jean-Martin Charcot. Estos síntomas son bradicinesia, rigidez muscular, temblor de reposo y alteración postural y de la marcha (cuadro 1).

Las características motoras en los pacientes con enfermedad de Parkinson son heterogéneas y aún no hay consenso en la clasificación de los subtipos de la enfermedad. Las observaciones clínicas sugieren dos subtipos principales:

- con predominio del temblor (y ausencia relativa de otros síntomas motores) y

- sin predominio motor (que incluye fenotipos descritos como síndrome acinético-rígido y trastorno de la marcha con inestabilidad postural).

Otro grupo de pacientes tiene un fenotipo mixto o indeterminado con varios síntomas motores de gravedad comparable.

Cuadro 1: Criterios diagnósticos del UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank Paso 1: Diagnóstico del síndrome parkinsoniano Bradicinesia (lentitud de inicio de los movimientos voluntarios con reducción  progresiva de la velocidad y la amplitud de las acciones repetitivas) y al menos uno de los siguientes:   Rigidez muscular Temblor de reposo de 4–6 Hz Inestabilidad postural no causada por disfunción visual primaria, vestibular, cerebelosa o propioceptiva Paso 2: Criterios de exclusión de la EP como causa de parkinsonismo. Uno o más de los siguientes sugieren otro diagnóstico Antecedentes de ACV repetidos con progresión lenta de las características parkinsoniana Antecedentes de traumatismos de cráneo repetidos Antecedentes de encefalitis confirmada Tratamiento con neurolépticos al comienzo de los síntomas Exposición a 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) Respuesta negativa a grandes dosis de levodopa (si la malabsorción es excluida) Más de un familiar afectado* Remisión sostenida Características estrictamente unilaterales después de 3 años Compromiso neurovegetativo grave temprano Demencia severa temprana con trastornos de la memoria, el lenguaje y la praxis Crisis oculogiras Parálisis supranuclear de la mirada Signo de Babinski Signos cerebelosos Presencia de un tumor cerebral o hidrocefalia comunicante en la tomografía computada *Este criterio ya no se aplica . Paso 3: Criterios positivos prospectivos que apoyan el diagnóstico de enfermedad de Parkinson Se necesitan tres o más para el diagnóstico definitivo de EP Comienzo unilateral Temblor de reposo presente Enfermedad progresiva Asimetría persistente que afecta más el lado de comienzo Excelente respuesta (70–100%) a la levodopa Corea grave inducida por la levodopa Respuesta a la levodopa durante 5 años o más Curso clínico de 10 años o más

El curso y el pronóstico de la enfermedad difieren entre los subtipos; la enfermedad con predominio del temblor a menudo se asocia con menor velocidad de progresión y menos discapacidad funcional que la EP sin predominio del temblor.

Los trastornos del estado de ánimo y la constipación duplican el riesgo de sufrir EP

Las características no motoras son disfunción olfativa, deterioro cognitivo, síntomas psiquiátricos, trastornos del sueño, disfunción neurovegetativa dolor y fatiga. Estos síntomas son frecuentes al inicio de la enfermedad de Parkinson y se asocian con disminución de la calidad de vida relacionada con la salud. Las características no motoras con frecuencia están presentes antes del inicio de los clásicos síntomas motores.

Esta fase premotora o prodrómica de la enfermedad se puede caracterizar por alteración del olfato, constipación, depresión, somnolencia diurna excesiva y trastorno de conducta del sueño REM (movimientos rápidos de los ojos).

Se considera que los trastornos del estado de ánimo y la constipación duplican el riesgo de sufrir EP. La fase premotora puede ser prolongada, hasta de 12 - 14 años. Se supone que el proceso patológico que causa la EP está en marcha durante esta fase.

Es importante detectar esta etapa prodrómica ya que el tratamiento modificador, cuando esté disponible, podría prevenir o retardar la progresión de la enfermedad.

Al principio la enfermedad se puede controlar con tratamiento sintomático, pero a la medida que avanza, surgen complicaciones relacionadas con el tratamiento sintomático prolongado, entre ellas fluctuaciones motoras y no motoras, discinesia y psicosis que constituyen un desafío terapéutico.(Cuadro 2)

 

Cuadro 2: Complicaciones a largo plazo de los tratamientos dopaminérgicos para la EP Fluctuaciones motoras Alteraciones entre los períodos de buen control de los síntomas motores y períodos de poco control de estos síntomas Fluctuaciones no motoras Alteraciones entre los períodos de buen control de los síntomas no motores y los períodos de disminución del control de estos síntomas Discinesia Movimientos coreiformes o distónicos involuntarios, más frecuentes cuando las concentraciones de levodopa están en su máximo Psicosis inducida por los fármacos Las alucinaciones pueden ser fenómenos menores, como la sensación de que alguien está pasando por su campo visual periférico; también pueden ser alucinaciones visuales bien formadas y con menos frecuencia alucinaciones no visuales (auditivas, táctiles, olfativas; también puede haber delirios (a menudo con paranoia)

En las fases avanzadas de la EP se observa inestabilidad postural, rigidez de la marcha, caídas, disfagia y trastornos de la palabra. Los síntomas no motores son: incontinencia urinaria, constipación e hipotensión postural. Las probabilidades de demencia son del 83% si la enfermedad ha durado alrededor de 20 años.  Cuando el paciente es resistente a la levodopa necesita internación en una institución especializada y su expectativa de vida es limitada.

Factores de riesgo

La EP es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer. Su incidencia es de 10 - 18 por 100.000 años -persona. El género y la edad son factores de riesgo: es más frecuente en los hombres y aumenta exponencialmente con la edad llegando a su máximo después de los 80 años. Con el aumento de la expectativa de vida, se calcula que aumentará considerablemente en las décadas futuras.

Otros factores de riesgo son los ambientales:

• Exposición a pesticidas.
• Antecedentes de traumatismo de cráneo.
• Consumo de beta-bloqueantes.
• Actividad agraria y consumo de agua de pozo.

Los factores que reducen el riesgo son:

• Tabaquismo.
• Consumo de alcohol y de café.
• Antiinflamatorios no esteroides y bloqueantes de los canales del calcio.

Investigaciones mostraron que los pacientes con EP pueden dejar de fumar más fácilmente que los controles, lo que sugiere que la asociación negativa con el tabaquismo podría deberse a una menor respuesta a la nicotina durante la fase prodrómica de la EP.

Existe una tendencia hereditaria en la EP y se han detectado varios genes con mutaciones, la más importante es la mutación en GBA que codifica para beta-cerebrooxidasa, pero hay varios locus también implicados.

El riesgo de sufrir EP es multifactorial y recién se está descifrando el complicado interjuego entre los diversos factores.

Anatomía patológica

La principal alteración anatomopatológica en la EP es la pérdida de neuronas dopaminérgicas en la SNpc. La pérdida de dichas neuronas en esta zona es probablemente la causa de los síntomas motores en los casos avanzados de EP.

Muchas otras regiones del cerebro presentan pérdida neuronal como el locus ceruleus, el núcleo basal de Meynert, el núcleo pedunculopontino, el rafe, el núcleo motor dorsal del vago, la amígdala y el hipotálamo. Otro signo patognomónico de la EP son los cuerpos de Lewy.

Braak et al, propusieron 6 etapas de cuerpos de Lewy, que se inician en el sistema nervioso periférico y van afectando en forma progresiva el sistema nervioso central. Existe relación entre el avance de los cuerpos de Lewy y la sintomatología. Las etapas 1 y 2 corresponderían al inicio de los síntomas premotores, la etapa 3 sería con la presencia de los síntomas motores debido a la deficiencia de dopamina nigroestriada y las etapas 4 a 6 coinciden con los síntomas no motores (alteraciones cognitivas) de la enfermedad.

Varios estudios post mortem mostraron una fuerte relación entre la demencia y la intensidad de patología por cuerpos de Lewy corticales. Estas formaciones serían las causales de la pérdida neuronal.

Sin embargo, en estudios más recientes se observó la presencia de otras moléculas como la alfa-sinucleína que forma una variedad de tipos de acúmulos. Uno de ellos serían ciertas formas oligoméricas de la alfa-sinucleína que podrían ser tóxicas para las neuronas.

También se detectaron otros acúmulos proteicos no relacionados con a-sinucleína, como placas beta-amiloide y ovillos neurofibrilares que contienen tau, las inclusiones proteicas características de la enfermedad de Alzheimer, con la misma cantidad y distribución que en esta.

Así, inclusiones de otras proteínas distintas a la a-sinucleína podrian actuar sinérgicamente con la patología de Lewy y contribuir a la expresión clínica dela EP.

Por último, con la identificación y caracterización de formas monogénicas de la EP, se halló que la enfermedad puede existir sin patología de Lewy. Esto sugiere que otras formas de acúmulos de a-sinucleína, así como inclusiones que contienen proteínas distintas a esta, son características anatomopatológicas importantes de la EP.

La neuroinflamación es otra característica anatomopatológica de la EP. Tanto la gliosis reactiva debida a los astrocitos activados como la microgliosis producida por activación de la microglía se hallan en las zonas de neurodegeneración.

Astrocitos y microglía participan en la eliminación de residuos extracelulares, lo que podría contribuir a la supervivencia de las neuronas. La microglía activada puede liberar factores tróficos, pero también especies reactivas del oxígeno y el nitrógeno y citosinas proinflamatorias. Aún no se ha determinado si el equilibrio entre estas acciones es favorable o perjudicial para las  neuronas.

Genética

En los últimos 15 años se efectuaron importantes descubrimientos en la genética de la EP. El primer gen identificado relacionado con la EP fue SNCA y las mutaciones del mismo se asocian con el parkinsonismo autosómico dominante. Las mutaciones causantes de enfermedad incluyen las mutaciones de sentido erróneo, que producen sustituciones de los aminoácidos y multiplicaciones del locus del gen.

Las sustituciones de los aminoácidos debidas a estas mutaciones de sentido erróneo o al aumento de la expresión de las proteínas producido por las multiplicaciones del locus del gen hacen que la a-sinucleína sea proclive a formar acúmulos.

La EP relacionada con SNCA es rara, pero el reconocimiento de las mutaciones de SNCA como causa genética de la EP condujo a identificar a una a-sinucleína como el componente principal de los cuerpos de Lewy y las neuritas. Además, ese hallazgo dio lugar al descubrimiento de un listado creciente de genes asociados con las formas monogénicas de la EP

Se sugirió que seis genes participan en las formas autosómicas dominantes de la EP: SNCA, LRRK2, VPS35, EIF4G1, DNAJC13 y CHCHD2.

Parkin, PINK1 y DJ-1 se asocian con las formas autosómicas recesivas de la EP.  A diferencia de la EP autosómica dominante, la EP autosómica recesiva se asocia más frecuentemente con inicio temprano (<40 años).

Patogénesis

En la patogénesis de la EP parecen estar implicados los procesos celulares que participan en la regulación de la homeostasis proteica, entre ellos las alteraciones de la agregación proteica, la circulación de proteínas intracelulares y el tráfico transmembrana y la eliminación de las proteínas por los sistemas ubiquitina-proteasoma y de autofagia por lisosomas.

La genética de la EP también sugirió un papel para las aberraciones en la estructura y la función sináptica en la patogénesis de la EP y confirmó la importancia de la disfunción mitocondrial ya mostrada en modelos de EP causados por toxinas (por ej.6-hydroxy-dopamine (6-OHDA) and 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP).

Los patólogos también produjeron hipótesis comprobables sobre la patogénesis de la EP. Por ejemplo, la estadificación de Braak, que propuso que el proceso patológico se extiende en forma estereotipada de una zona cerebral susceptible a la siguiente.

Braak y colegas postularon que este proceso comienza en la periferia, posiblemente accede al SNC a través de la vía nasal o gástrica y se extiende entre las neuronas a través de las sinapsis.

Datos de cuatro casos de pacientes con EP que recibieron trasplantes de células mesencefálicas embrionarias en el putamen mostraron que las inclusiones tipo cuerpos de Lewy se podían desarrollar dentro de las neuronas trasplantadas. Este dato incentiva la sugerencia de que en la diseminación de la patología de la EP participa la transmisión tipo prion de a-sinucleína entre las neuronas.

La neuroinflamación es una característica de la anatomía patológica de la EP, pero aún no se sabe si favorece la neurodegeneración o protege de ésta. Datos de metanálisis de estudios del genoma identificaron un solo polimorfismo nucleótido dentro de la zona de antígenos de los leucocitos que afecta el riesgo de contraer EP, lo que sugiere susceptibilidad genética a la EP relacionada con la inmunidad.

Además, los resultados de estudios epidemiológicos que mostraron menor riesgo de EP con el empleo de antinflamatorios, específicamente antinflamatorios no-esteroides apoyan la hipótesis de que la inflamación podría promover un proceso patológico subyacente.

El empleo de los bloqueantes de los canales de calcio y las altas concentraciones de urato en plasma también se asocian con disminución del riesgo de EP. Resultados de estudios anteriores sugirieron que las neuronas SNpc son especialmente proclives a mayor estrés oxidativo mitocondrial porque tienen altas cargas de calcio intracelular que causan aumento de la actividad  mitocondrial.

Por eso los bloqueantes de los canales de calcio o el urato, un potente antioxidante, podrían proteger a las neuronas al disminuir las concentraciones de especies reactivas del oxígeno. La evidencia reunida apoya la participación de la inflamación y el estrés oxidativo en la patogénesis de la EP, aunque aún falta dilucidar los detalles mecanísticos.

Diagnóstico

Los marcadores más importantes son el deterioro olfatorio y la detección del trastorno de conducta del sueño

El diagnóstico de la EP se basa sobre la presencia de las características motoras del parkinsonismo: bradicinesia más rigidez y temblor de reposo.

No debe haber signos de alarma que sugieran otra causa de parkinsonismo, incluidas otras enfermedades neurodegenerativas, como la parálisis supranuclear progresiva, la atrofia multisistémica y la degeneración córticobasal. Los criterios del UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank se emplean para el diagnóstico de EP (cuadro 1).

Estos criterios pueden alcanzar una sensibilidad de hasta el 90%. Aunque el criterio de referencia para el diagnóstico de EP es la evaluación neuropatológica, no hay criterios anatomopatológicos estándar aceptados generalmente.

El diagnóstico de EP depende de la presencia de pérdida neuronal de moderada a grave en la SNpc con cuerpos de Lewy en las neuronas SNpc supervivientes y ninguna evidencia patológica de otras enfermedades que puedan producir parkinsonismo. Otras entidades internacionales crearon un grupo de trabajo para definir criterios diagnósticos para la EP.

Se están investigando biomarcadores, especialmente para detectar tempranamente la EP antes del inicio de los síntomas motores. No existen fármacos que puedan retardar o detener la enfermedad, pero los fármacos modificadores de la misma pueden ser útiles en la etapa premotora.

Los marcadores más importantes son el deterioro olfatorio y la detección del trastorno de conducta del sueño REM mediante la polisomnografía.

Los candidatos a marcadores de estudios por imágenes son la tomografía por emisión de positrones (PET por las siglas del inglés) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT por las siglas del inglés) para medir la reducción en las terminales nerviosas dopaminérgicas de la SNpc que proyectan al núcleo estriado. Estas tecnologías pueden contribuir a diferenciar la EP con síntomas motores de los trastornos sin pérdida de neuronas SNpc (por ej, temblor esencial).

La capacidad de estos marcadores para efectuar esta diferenciación al inicio de la EP fue cuestionada tras los resultados de un estudio clínico que mostró una cantidad inesperada de pacientes con diagnóstico clínico de inicio de EP sin evidencia de deficiencia dopaminérgica.

El seguimiento longitudinal sugiere que la mayoría de estos pacientes probablemente no sufren EP. Es decir que PET o SPECT normales podrían descartar con exactitud el diagnóstico de EP y son anormales solo cuando hay pérdida considerable de neuronas dopaminérgicas en la SNpc y el objetivo es poder diagnosticar la enfermedad antes de que se produzca esta degeneración.

Otros marcadores se propusieron sobre la base del hallazgo de a-sinucleína en el sistema nervioso periférico, especialmente en el sistema nervioso entérico. Sin embargo, un estudio reciente proporcionó evidencia sólida de que la deposición colónica de a-sinucleína no es una prueba diagnóstica útil para la EP.

Se están estudiando otros marcadores en el líquido cefalorraquídeo, la saliva y la orina.

La a-sinucleína fosforilada en las fibras somáticas y autonómicas se identificó en biopsias de piel, pero hasta ahora en pacientes con EP ya diagnosticada.

Para personas con miembros de la familia con la forma monogénica de la EP las pruebas genéticas pueden ser útiles. Sin embargo, la mayoría de las causas  monogénicas de la EP son incompletamente penetrantes, de modo que una prueba genética positiva en una persona asintomática no brinda un diagnóstico definitivo.

En lugar de un único estudio podría ser necesaria la combinación de biomarcadores de estudios por imágenes, estudios bioquímicos y genéticos para una enfermedad tan compleja.

Tratamiento

> Neuroprotección y modificación de la enfermedad

La bradicinesia y la rigidez responden a los tratamientos dopaminérgicos desde el inicio de la enfermedad

Los tratamientos actuales solo actúan sobre los síntomas de la enfermedad. El principal objetivo es utilizar fármacos modificadores de la enfermedad que puedan enlentecer o detener su progreso. El problema radica en que las causas de la EP son heterogéneas y en la neurodegeneración participan procesos celulares múltiples.

Una estrategia más eficaz podría ser actuar sobre diversas vías disfuncionales y moleculares con varios fármacos. Los posibles blancos farmacológicos para modificar la EP son la neuroinflamación, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, la actividad de los canales de calcio, la actividad de la cinasa LRRK2, así como la acumulación y la transmisión de célula a célula de a-sinucleína (incluidas las técnicas de inmunoterapia).

Las posibles intervenciones quirúrgicas son la acción sobre los blancos genéticos, el trasplante de células y la estimulación cerebral profunda de los núcleos subtalámicos.

> Inicio del tratamiento sintomático

Los fármacos más importantes son los que aumentan las concentraciones intracerebrales de dopamina o estimulan sus receptores, entre ellas la levodopa, los agonistas de la dopamina, los inhibidores de la monoaminoxidasa tipo B y con menos frecuencia la amantadina.

El tratamiento se debería iniciar cuando los síntomas causan malestar o discapacidad y su objetivo es mejorar la calidad de vida.

La bradicinesia y la rigidez responden a los tratamientos dopaminérgicos desde el inicio de la enfermedad.

Los inhibidores de la monoaminooxidasa tipo B son solo moderadamente útiles. Los agonistas de la dopamina o la levodopa son necesarios para los síntomas más graves y la discapacidad progresiva. El temblor responde de forma errática al tratamiento de reemplazo de la dopamina. Los anticolinérgicos, como el trihexifenidilo o la clozapina pueden ser eficaces para el temblor.

Al decidir el tratamiento inicial de la EP se deben considerar las reacciones adversas inducidas por los fármacos. Los agonistas de la dopamina y la levodopa se asocian con náuseas, somnolencia diurna y edema y estos efectos suelen ser más frecuentes con la primera.

Los trastornos del control de los impulsos, como la ludopatía, la hipersexualidad, los atracones y los gastos compulsivos son mucho más frecuentes con los agonistas de la dopamina. Se los debe evitar en pacientes con antecedentes de estos problemas. Debido a que también se asocian más frecuentemente con alucinaciones no se los debe recetar a pacientes ancianos, en especial si sufren deterioro cognitivo.

La levodopa proporciona el mayor beneficio sintomático, pero su empleo prolongado se asocia con complicaciones motoras.

> Manejo de las complicaciones del tratamiento prolongado

Las complicaciones del tratamiento dopaminérgico prolongado son características de la enfermedad avanzada. Incluyen discinesia y fluctuaciones motoras y no. motoras y psicosis.

Se cree que las fluctuaciones y la discinesia se producen, en parte, por la estimulación pulsátil de los receptores de dopamina del núcleo estriado, que se producen recién cuando las concentraciones intracerebrales de levodopa se vinculan más estrechamente con las concentraciones plasmáticas de levodopa.

Para reducir estas fluctuaciones se agrega un agonista de la dopamina, el inhibidor de la monoamina oxidasa tipo B, o el inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa.

Una nueva levodopa oral de liberación prolongada, IPX066, recientemente aprobada por la FDA, reduce las fluctuaciones.

Otro enfoque para lograr concentraciones plasmáticas constantes de levodopa es la administración de un gel concentrado, estable, de levodopa-carbidopa intraduodenal a través de una sonda de gastrostomía endogástrica percutánea unida a una bomba de infusión portátil.

Los resultados fueron buenos. La infusión subcutánea del potente agonista de la dopamina, apomorfina, también puede ser útil para las grandes fluctuaciones motoras. Los tratamientos no dopaminérgicos, como amantadina y clozapina, pueden ser útiles para las complicaciones motoras.

La psicosis en la EP se trata eficazmente con clozapina, pero se debe controlar  regularmente el hemograma porque la clozapina se puede asociar con agranulocitosis potencialmente mortal. Con el control periódico del hemograma la agranulocitosis es infrecuente (riesgo 0.38%).

La quetiapina es menos eficaz, pero no es necesario el control hematológico. Otros neurolépticos se deben evitar porque con frecuencia agravan la EP.

> Tratamiento de los síntomas no motores

Las opciones terapéuticas para los síntomas no-motores de la EP son limitadas. No obstante existen varios tratamientos que son eficaces en algunos pacientes para mejorar la discapacidad causada por los síntomas no motores, tales como síntomas psiquiátricos, trastornos del sueño, disfunción neurovegetativa y cansancio.

La depresión asociada con la EP se trata con antidepresivos, siendo los más empleados los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina y sertralina.

> Tratamiento de la fase avanzada de la EP

Los síntomas motores y no motores de la fase avanzada de la EP no responden bien a la levodopa. Alteraciones de los neurotransmisores no dopaminérgicos, entre ellos acetilcolina, glutamato, norepinefrina y serotonina, contribuyen a los síntomas de EP.

En especial, la disminución de la acetilcolina debido a degeneración de las estructuras colinérgicas podría asociarse con demencia, así como con disfunción de la marcha y caídas en la fase avanzada de la EP. Por lo tanto, el inhibidor de la colinesterasa rivastigmina es eficaz para tratar la demencia en la EP y se están estudiando sus efectos sobre la marcha, el equilibrio y las caídas.

> Tratamiento quirúrgico

Varios estudios mostraron que la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico o el globus pallidus internus es eficaz para la EP de moderada a grave. La estimulación cerebral profunda talámica también es una opción para el tratamiento del temblor.

El tratamiento quirúrgico es una opción cuando los trastornos motores continúan respondiendo a la levodopa, pero las fluctuaciones motoras y la discinesia se tornan discapacitantes.

El tiempo promedio hasta la necesidad de tratamiento quirúrgico es de 10–13 años después del diagnóstico de EP.

Un estudio aleatorizado multicéntrico, (EARLYSTIM) señaló que la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico tempranamente en el curso de la enfermedad (en promedio 7,5 años, con fluctuaciones motoras durante menos de 3 años) mejoraba la calidad de vida más que el mejor tratamiento médico. Los resultados de este estudio probablemente cambien la práctica actual de demorar las intervenciones quirúrgicas hasta más tarde en el curso de la enfermedad.

Conclusión

La enfermedad de Parkinson es compleja en su expresión clínica y tratamiento. Cabe esperar que mayores conocimientos sobre las vías moleculares y celulares que participan en el proceso neurodegenerativo produzcan biomarcadores útiles para el diagnóstico de la fase prodrómica inicial.

El resultado fundamental de las investigaciones en marcha sería la creación de tratamientos que modifiquen la enfermedad, que para ser eficaces deberían ser combinados y personalizados.

Resumen y comentario objetivo: Dr. Ricardo Ferreira