Mujer de 26años con cefalea y cambios conductuales

Mujer de 26 años con cefalea y cambios conductuales.

Una mujer de 26 años de edad fue admitida en el hospital por presentar cefalea, cambios conductuales, movimientos anormales, e incapacidad para comunicarse. 

La paciente habìa estado bien, excepto por migrañas ocasionales, hasta 7 semanas antes. A partir de allí, comienza con cefalea difusa generalizada. Ésta era más intensa en la región occipital, con rigidez de nuca asociada, fonofobia, visión borrosa intermitente, nauseas y vómitos. No hubo síntomas prodrómicos o escotomas visuales, que refería asociados a sus episodios repetidos de migrañas, y además, el dolor no respondió al tratamiento habitual de sus migrañas.
Durante los siguientes 10 días, ella fue vista múltiples veces en departamentos de emergencia de otros hospitales. 
Una TAC de cerebro obtenida sin la administración de sustancia de gadolinio fue informada como cambios inflamatorios en senos maxilar izquierdo y etmoidales, siendo el resto del estudio normal.
Los medicamentos que usaba eran butalbital, oxycodona, hydrocodona, ibuprofeno, sumatriptan, indometacina, acetaminofen, y cafeína, los cuales fueron administrados, obteniéndose un alivio parcial del dolor. En la evolución aparecieron somnolencia, alteraciones del humor, alteraciones de la memoria a corto plazo, confusión, agitación, y síntomas de despersonalización.

Cinco meses y medio antes de la internación, presentó alteraciones visuales, interpretadas como alucinaciones visuales, con un aumento de la confusión.
Fue evaluada en un departamento de emergencias, donde se le realizaron análisis de laboratorio tendientes a descartar enfermedad de Lyme y sífilis, los cuales fueron negativos.

Fue admitida a un hospital psiquiátrico.
La paciente tenía antecedentes de migrañas, obesidad, asma, y alergias estacionales. Fumaba y bebía hasta seis vasos de bebidas alcohólicas los fines de semana.
Varios días antes del inicio de los síntomas, ella había concurrido a una fiesta, y había consumido cocaina, metanfetamina, éxtasis, y posiblemente salvia.
En su internación en el hospital psiquiátrico, su lenguaje, que inicialmente era fluido y apropiado, se transformó en incomprensible e incoherente; comenzó a desarrollar movimientos anormales, que incluian hiperextensión de los brazos, y movimientos de la boca. La medicación antipsicótica que se le administró incluia haloperidol, risperidona, benzotropina, lorazepan, olanzapina, ácido valproico, y quetiapina. Con toda esta medicación no mostró síntomas de mejoría. Comenzó a presentar fiebre, asociada a elevación de CPK.

El 5º día de internación fue transferida a otro hospital, con diagnóstico presuntivo de síndrome neuroléptico maligno. 

Una punción lumbar fue llevada a cabo; los resultados del análisis del líquido se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1
Análisis del líquido cefalorraquídeo.

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Un test de embarazo fue negativo. Se le administró naloxona, ceftriaxona, ampicilina y aciclovir sin mejoría.
Una TAC de cerebro fue informada como normal. El siguiente día, presentó un episodio de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, asociado a bradiacardia (30 a 39 latidos por minuto). Se intubó la tráquea y se le administró fenobarbital y fosfenitoina por vía intravenosa.
Los resultados de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2 








Tabla 2. Resultados de tests hematológicos, suero y orina. 

Una nueva TAC de cerebro fue informada como sin cambios con respecto a la anterior.
Al día siguiente fue transferida a la unidad de terapia intensiva de otro hospital.
En el examen, la paciente estba intubada y sedada, y no respondía a estímulos verbales o dolorosos. Sus pupilas eran iguales y con reflejos pupilares a la luz, lentos, sin seguimiento de la mirada. Los reflejos eran positivos 3/4 en brazos y 2/4 en piernas, con un movimiento compatible con clonus en pie izquierdo; las respuestas plantares eran flexoras.
Se repitió la punción lumbar. Los resultados de la misma, así como los resultados de los análisis de laboratorio se muestran en la Tabla 1 y Tabla 2.
Una Rx de tórax se informó como consolidación focal, consistente con neumonía o atelectasia. Los resultados de un test toxicológico reveló la presencia de barbituratos, tetrahidrocanabinol, y alcohol.
El segundo día, un monitoreo electroencefalográfico fue informado como sugestivo de status epilépticus no convulsivo; más tarde, otro registro EEG, no mostró evidencias de actividad convulsiva. Una TAC de cerebro, obtenida después de la administración de material de contraste no había cambiado respecto a las anteriores. Un test en orina para metales pesados fue negativo.

Durante los siguientes 3 días, la paciente dejó de mostrar respuesta a los estímulos dolorosos, con pupilas puntiformes; no había signos de foco neurológico. Un monitoreo EEG prolongado se informó como alteraciones inespecíficas compatibles con encefalopatía tóxica o metabólica, enfermedad neurodegenerativa, o encefalopatía crónica.
El resultado de un ecocardiograma transtorácico fue normal.
Cultivos de sangre y de esputo fueron estériles; en una muestra de orina desarrollaron hongos, por lo que recibió tratamiento.
Una RMN de cerebro con angio RMN de cerebro, llevada a cabo en el día 14, no mostró anormalidades. Se le administró lorazepan y propofol para sedación; intentos de extubación provocaron estados de agitación y alteraciones del ritmo respiratorio. Entre los días 17º y 21º, en cuatro de seis hemocultivos desarrolló staphylococcus coagulasa-negativos. El ecocardiograma transesofágico mostró una fracción de eyección de 60%, una posible masa en la válvula aórtica, y una ecodensidad en la valva coronariana derecha. El régimen antibiótico se rotó a vancomicina y doxiciclina.
La paciente desarrolló diarrea; se le realizó un test para Clostridium difficile que fue negativo. Se le realizó una esofagogastroduodenoscopía, se le colocó por vía percutánea un tubo de gastrostomía para alimentación, y se le practicó una traqueostomía.
La paciente continuó estando intermitentemente febril y agitada, y su estado mental no mejoró. Siete semanas después del comienzo de los síntomas, fue transferida a la unidad de cuidados intensivos neurológicos de este hospital.
En los últimos 2 años tests para HIV habían sido informados como negativos en 2 oportunidades.
La paciente había visitado California 11 meses antes, había viajado a Nueva Inglaterra y a Florida periódicamente, y había realizado trabajos al aire libre, donde había estado expuesta a permetrina, cipermetrina, insecticida metomil, solución de ácido cítrico, y amonio anhidroso. Había estado trabajando en un depósito donde se habían visto roedores. No había estado expuesta a animales exóticos. Su padre tenía esclerosis múltiple, y ella había sido adoptada; su historia familiar era desconocida. Su abuelo materno había tenido artritis reumatoidea, y había muerto de cáncer de pulmón, su abuela materna tenía linfoma, hepatitis autoinmune, y aneurisma subaracnoideo, un tío materno había tenido parálisis cerebral y un trastorno convulsivo. La medicación de la paciente consistía en vancomicina, doxiciclina, levetiracetam, midazolan, difenhidramina, olanzapina, pantoprazol, fentanilo, oxycodona, albuterol en nebulizaciones, potasio, infusiones de Ringer, propofol, y norepinefrina (ajustadas a su hipotensión) La paciente era alérgica a las sulfas y a benztropina.
En el examen, la paciente estaba intubada; estaba alerta pero no comunicativa, e intermitentemente agitada, con flushing facial, diaforesis, y aleteo nasal. Su presión sanguínea era de 160/80 mmHg, y el pulso 115 por minuto; sus respiraciones de 18 a 22 por minuto e irregulares; su saturación de oxígeno era de 96%. El tórax estaba claro a la auscultación; había un soplo cardíaco hiperdinámico. El abdomen era el correspondiente a un obeso, y estaba blando, sin dolor ni distensión. Los ruidos intestinales estaban presentes. Los ojos de la paciente estaban abiertos, con la mirada conjugada y movimientos oculares en todas direcciones, movimientos conjugados sacádicos rápidos, más frecuentes cerca de la línea media. Ella no seguía los comandos, no hacía contacto visual, no seguía con la mirada los sonidos, ni reaccionaba a los estímulos dolorosos. Había muecas continuas con disquinesias orales, ceñimiento de la frente, elevación de las cejas, los párpados casi cerrados, y movimientos de cabeza y cuello. No había conversación fluida. Sus pupilas eran pequeñas, reactivas puntiformes; los reflejos corneales estaban intactos, y había protrusión hacia adelante de la lengua. Sus brazos no se movían espontaneamente ni en respuesta a estímulos; había movimientos espontáneos rotatorios y de flexoextensión en las piernas. Los reflejos eran vivos y simétricos, y las respuestas plantares eran flexoras. El resultado de los tests de laboratorio se muestran en la Tabla 2. Se administró propofol y dexmedetomidina por el estado de agitación, sin mejoría. Se administró fentanilo, oxycodona, y lorazepan; el propofol fue discontinuado gradualmente, agrgándose clonazepan. Su agitación desapareció.
En el tercer día, una RMN de cerebro obtenida después de la administarción de gadolinio reveló engrosamiento de la mucosa sinusal, un quiste mucoso de retención en el seno maxilar izquierdo, y una opacificación líquida parcial de las células aéreas mastoideas. El resto estaba normal. Una TAC de cerebro, obtenida antes de la administración de material de contraste, con angio TAC de cabeza y cuello, obtenida después de la administración de material de contraste, no mostró hemorragia intracraneal, con arterias carótidas, verebrales, y arterias cerbrales normales.
Una TAC de tórax, obtenida en busca de embolia pulmonar, reveló colapso completo de lóbulo inferior izquierdo, por un tapón mucoso, así como colapso parcial del lóbulo inferior derecho.
Una TAC de abdomen y pelvis, obtenida después de la administración de contraste endovenoso, reveló múltiples áreas periféricas en cuña de disminución del realce de contraste en ambos riñones que eran de tamaño normal. También reveló una lesión de 1,6 cm de diámetro en el ovario izquierdo que contenía grasa y calcificaciones, consistente con quiste dermoide.
Un ecocardiograma transtorácico y transesofágico mostró una hipertrofia ventricular izquierda. Ventrículo izquierdo hiperquinético, y derrame pleural; los resultados eran por lo dmás normales.
La electroforesis de proteínas reveló un patrón normal, y una moderada disminución de gama-globulina de 477 mg/dl (normal de 614 a 1295). No había proteínas de Bence Jones ni componente M. Otros tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 2.
Los niveles de CPK y sus isoenzimas, troponina T, TSH, cobre, ceruloplasmina, y anticuerpos contra células de los islotes (GAD y IA-2), contra canales de potasio dependientes de voltaje, y antiperoxidasa eran normales; los resultados de los tests de anticuerpos antineuronales nucleares, y anticuerpos contra Ma2 y CV2 fueron negativos. El 5º día, una punción lumbar fue llevada a cabo. Los rsultados se muestran En la Tabla 1. En el 10º día, una ultrasonografía de pelvis reveló un foco hiperecogénico, de 1,9 cm por 2,4 cm, en el ovario izquierdo que contenía grasa y calcificaciones, consistente con quiste dermoide. Se comenzó tratamiento con metilprednisona 1000 mg/día por 5 días. Un test para HIV fue negativo.
Se llevó a cabo un procedimento diagnóstico.

Diagnóstico diferencial: 

IMÁGENES

La TAC de tórax, abdomen y pelvis muestra atelectasias del lóbulo inferior izquierdo debido a tapón mucoso, con atelectasia parcial del lóbulo inferior derecho. Hay múltiples áreas con forma de cuña de atenuación del realce en ambos riñones (Figura 1 A) Esta apariencia es más comúnmente vista en la pielonefritis. Otras posibles causas son los infartos renales o la enfermedad microvascular, así como linfoma, aunque los linfomas son menos probables, debido a que no hay adenopatías y el tamaño de los riñones es normal. El ovario izquierdo tiene una pequeña mas conteniendo grasa y calcio, consistente con quiste dermoide. (Figura 1 B). Una ecografía pélvica transvaginal muestra una mas hiperecogénica conteniendo grasa en un ovario izquierdo por otro lado normal, que es también característico con quiste dermoide de ovario. (Figura 1 C)

Figura 1. TAC de abdomen y pelvis.
Una TAC de abdomen después de la administración de material de contraste (Panel A) muestra múltiples áreas grandes, con forma de cuña, de hipo realce en ambos riñones (flecha). Una imagen de la pelvis (Panel B) muestra una masa conteniendo grasa y calcio en el ovario izquierdo (flecha), hallazgos consistentes con quiste dermoide. Una ultrasonografía transvaginal de pelvis (Panel C) muestra una masa hiperecoica (entre las flechas) correspondiente a una masa visible en la TAC en el ovario izquierdo.

Importantes hallazgos de la historia

Esta joven mujer, comenzó con cambios ominosos en el patrón de sus comunes cefaleas migrañosas. El dolor no encontraba alivio a pesar de las múltiples visitas a los departamentos de emergencias durante un período de 10 días. Somnolencia, alteraciones del humor, dificultad con la memoria de corto plazo, despersonalización, alucinaciones, lenguaje incoherente, y movimientos involuntarios.
Una variedad de psicofármacos, fallaron en aliviar sus síntomas.
La fiebre y la elevación de la CPK disparó la sospecha de síndrome neuroléptico maligno. Convulsiones tónico-clónicas con marcada bradicardia, fueron seguidas por varios días de falta de respuesta y pupilas puntiformes.
El cuadro clínico fue entonces complicado a partir de allí por infecciones y efectos colaterales de drogas, como sucede frecuentemente con este tipo de pacientes en el ámbito de cuidados intensivos.
En el ingreso al hospital, un desequilibrio autonómico fue manifestado por flushing facial, diaforesis, taquicardia, alteraciones del ritmo respiratorio, y pupilas puntiformes. La paciente tenía movimientos conjugados sacádicos agudos rápidos, muecas faciales, disquinecias orales, y rotación y flexión involuntarias de las piernas. Aunque sus ojos estaban abiertos, ella no respondía a una variedad de estímulos ambientales. Sus reflejos eran vivos, pero la respuesta plantar era flexora. El análisis del líquido cefalorraquídeo mostró un modestamente elevado nivel de proteínas, pleocitosis linfocitaria, y bandas oligoclonales. EL EEG mostró anormalidades difusas. 

Localización

El proceso era de amplia distribución aunque no difuso, con ausencia de déficits elementales, síndromes de localización cortical, signos de pares craneales, ni signos de lateralización. 

Los trastornos conductuales y de memoria implican afectación del sistema límbico, y otros signos sugieren afectación de la sustancia reticular del tronco encefálico. Esta combinación localiza el proceso al sistema límbico y al tronco cerebral, donde los cambios del humor, considerados secuenciales, las anormalidades autonómicas pueden acompañar a los trastornos posturales primitivos y trastornos del movimiento de la cara, ojos y miembros.Una enfermedad que se extienda simétricamente a través de distancias longitudinales sustanciales entre esas estructuras, sin afectar las vías de sustancia blanca vecinas debe ser altamente selectiva para neuronas que puedan ser posteriormente especificadas por sinapsis o canales.

La paciente tuvo convulsiones con bradicardia, lo cual es consistente con origen límbico, ya que esta porción de la corteza tiene el umbral convulsivo más bajo para convulsiones. El curso fluctuante de la enfermedad argumenta contra un gran número de procesos desmielinizantes, vasculares, y neoplásicos agresivos.
La información finalmente provista en la historia permite arribar a un diagnóstico específico. Aún así me permitiré evaluar algunos diagnósticos diferenciales. 

Infecciones virales:

La encefalitis límbica aguda es vista en pacientes con infección por virus del herpes simplex, pero esos pacientes tienen un inicio agudo, con fiebre, cambios conductuales, y meningismo. 

La RMN muestra inflamación, a menudo asociada a hemorragia, bilateral pero asimétrica en los lóbulos temporales, giro cingulado, ínsula, o áreas subfrontales.

El virus, usualmente no puede ser cultivado del líquido cefalorraquídeo, pero el análisis por PCR (polymerase-chain-reaction) para DNA viral es confiablemente positivo después de 2 a 3 días, y en este caso, el resultado de la PCR fue negativo.

El herpes virus humano 6 puede causar una encefalitis límbica más indolente, pero está usualmente limitado a pacientes con inmunosupresión. Ninguna de otras encefalitis virales comunes con cambios conductuales tienen un inicio gradualmente progresivo, tal como en este caso.

Enfermedades autoinmunes o síndromes vasculíticos:

En una mujer joven, el lupus eritematoso sistémico podría ser una consideración primaria en estas situaciones. 

Los síntomas neuropsiquiátricos del lupus eritematoso sistémico, con cambios conductuales y signos cognitivos, ocurren como forma de presentación en alrededor de 20% de los casos. Puede haber una variedad de trastornos de humor, y problemas cognitivos, junto a convulsiones, cefalea, coreoatetosis, stroke, mielopatía, y parálisis de pares craneales. Aunque el lupus eritematoso sistémico puede explicar las manifestaciones neuropsiquiátricas en esta paciente, como también los hallazgos normales de la RMN, y la pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo con bandas oligoclonales, el rápido curso de los trastornos de conciencia sin signos ni síntomas de lateralización serían muy inusuales. Esta paciente no tenía manifestaciones extraneurológicas, o criterios de la enfermedad, y los tests de laboratorio tendientes a descartarla fueron negativos.

Encefalopatía de Hashimoto:

La mayoría de los pacientes con enfermedad de Hashimoto son mujeres, y los pacientes con este trastorno tienen función tiroidea normal cuando se presenta la encefalopatía. Un inicio subagudo de deterioro cognitivo con convulsiones o movimientos mioclónicos multifocales pueden llevar equivocadamente al diagnóstico de enfermedad por priones. La forma de inicio abrupta con episodos símil stroke puede iniciar la enfermedad y puede ser recurrente. Aunque los resultados de la TAC son a menudo normales, en la RMN pueden verse alteraciones de la señal en la sustancia blanca en la mitad de los pacientes. No hay usualmente pleocitosis en el líquido cefalorraquídeo, y el diagnóstico puede ser confirmado por la presencia de anticuerpos anti-tiroglobulina y anti-microsomales. 

Esta paciente no tenía antecedentes de tiroiditis ni de hipotiroidismo.
El síndrome de Sjögren puede producir pleocitosis del líquido cefalorraquídeo con bandas oligoclonales y deterioro cognitivo. En contraste con esta paciente, los pacientes con síndrome de Sjögren a menudo tienen episodios agudos de hemiplejia, ataxia, neuritis óptica, o mielopatía, la última es más consistente con lesión de sustancia blanca más que lesiones en sustancia gris. Los hallazgos no-neurológicos del síndrome de Sjögren no están presentes en este caso.

Enfermedad de Whipple:

La enfermedad de Whipple, que es causada por el bacilo Tropheryma whipplei, está usualmente asociado a dolor abdominal, diarrea, y pérdida de peso. 

Cuando el sistema nervioso es invadido , una demencia progresiva, con prominente pérdidad de memoria, convulsiones, y movimientos involuntarios faciales y oculares pueden aparecer.

Esta paciente tenía disquinesias y movimientos oculares multidireccionales, y movimientos conjugados de los ojos que parecían ser opsoclonus. En la enfermedad de Whipple el fenómeno diagnóstico es llamado mioritmia oculomasticatoria (bruscos y rápidos movimientos de contracción de la cara simultánea con movimientos convergentes de los ojos).

Los pacientes con enfermedad de Whipple no tienen una declinación tan rápida de su nivel de conciencia como tuvo esta paciente. Más aún, esta es una enfermedad varones de edad media.

Encefalitis límbica inflamatoria:

La encefalitis inflamatoria límbica autoinmune se caracteriza por desarrollo relativamente rápido (en un período de días o semanas) de dificultades con la memoria a corto plazo y síntomas psiquiátricos, similares a los que tuvo esta paciente. También se caracteriza por inflamación, usualmente centrada en la parte media de los lóbulos temporales, pero a menudo afectando el tronco cerebral, y una variedad de otras localizaciones.
La encefalitis límbica es clásicamente un síndrome paraneoplásico en el que un tumor ubicado fuera del sistema nervioso, que contiene antígenos normalmente presentes en el sistema nervioso precipita un ataque autoinmune al tejido neural.

(1)

Los autoanticuerpos pueden atacar antígenos intracelulares (anticuerpos anti-Hu, Ma2, y CV2/CRMP-5, asociados a cáncer de pequeñas células pulmonar, tumores de células germinales, y timomas) y causar la muerte celular, o pueden atacar los componentes de la membrana celular (canales de potasio disparados por voltaje, asociado con timomas, y receptores N-metil-D-aspartato) (NMDAR) asociados con teratomas) y causar pérdida reversible de la función. (2)

El hallazgo de un quiste dermoide de ovario en este caso, es pues, importante para arribar a un diagnóstico final específico. Los quistes dermoides están asociados a encefalitis límbica de varias maneras, y se asocian a anticuerpos NMDAR en sangre y líquido cefalorraquídeo. (3,4)

Los pródromos consisten en severa cefalea con rigidez de nuca y mal estado general en una mujer joven. Cambios en el humor son seguidos por trastornos del pensamiento y la ideación, lenguaje incomprensible, confusión, y alucinaciones. Hay convulsiones y disminución del nivel de conciencia. Un estado de mirada fija sin respuesta, tal como presentó esta paciente, ha sido observado; esto es llamado catatonía en los servicios de Psiquiatría, y mutismo akinético en los servicios de Neurología. Ocurren episodios de aumento del tono muscular, asociados a disquinesias faciales, y alteraciones posturales patológicas en los miembros, mimetizando el síndrome neuroléptico maligno, como en este caso. Sin tratamiento, evoluciona a fallo respiratorio y muerte.

El EEG muestra enlentecimiento difuso o actividad epileptiforme en casos de encefalitis límbica.
La RMN o el PET pueden mostrar anormalidad de la señal en la región media de los lóbulos temporales, confirmando el diagnóstico, pero tales imágenes son negativas la mayoría de los casos, como pasó en esta paciente. Las imágenes negativas o normales sirven, sin embargo, para descartar otras patologías. El líquido cefalorraquídeo muestra aumento de la celularidad, elevación de proteínas, y bandas oligoclonales, como se vió en este caso, y anticuerpos anti-NMDAR. 

La reversión de esta horrenda situación puede ocurrir con inmunoterapia, pero los resultados más dramáticos ocurren con la remoción del tumor.

El tumor contiene tejido neural primitivo, que presumiblemente provee los antígenos responsables de la presencia de anticuerpos-NMDAR. Algunos pacientes se recuperan sin tratamiento. (5) 

Dr. Sims, usted vió a esta paciente en el ingreso? Que fue lo que pensó entonces? 

Cuando la paciente arribó, nuestra primera consideración fue la de descartar una encefalitis infecciosa, particularmente una encefalitis herpética. Ella inicialmente tuvo un test positivo para el virus, que terminó siendo un resultado falso positivo.
Nosotros estuvimos desorientados, como también lo estuvo el Dr Sabin, por la discrepancia entre la severidad de los hallazgos clínicos y los resultados del laboratorio y los estudios de imágenes, así como del EEG. Rápidamente entonces, comenzamos a considerar procesos paraneoplásicos, así como una variedad de enfermedades metabólicas, y esperamos los resultados de los tests ordenados para descartar dichas patologías.

Cuál fue el procedimiento diagnóstico?

El manejo standard de un quiste dermoide ovárico es la cistectomía laparoscópica. Sin embargo, con la cistectomía, existe el riesgo de dejar algo de tejido de la pared del quiste. En vista de la inestabilidad clínica, yo quise asegurarme de no dejar restos del quiste, por lo que opté por una salpingoooforectomía laparoscópica, la cual fue llevada a cabo sin complicaciones.

Diagnóstico Clínico:
Probable encefalitis límbica paraneoplásica.

Diagnóstico del Dr Thomas D.Sabin:
Encefalitis límbica inflamatoria, asociada con teratoma ovárico conteniendo tejido neural y con anticuerpos anti-NMDAR en suero y líquido cefalorraquídeo.

Discusión patológica:

En el examen macroscópico, el ovario medía 2,8 cm, y estaba ampliamente reemplazado por una masa quística y sólida que contenía pelos, y un material amarillo caseoso. En el examen histológico, había tejido maduro derivado de las tres capas embrionarias. (Figura 2 A) El diagnóstico de teratoma quístico maduro (quiste dermoide), el más común de los tumores de ovario, da cuenta del 60% de las neoplasias benignas de ovario. (6) Los teratomas son encontrados incidentalmente; sin embargo, la torsión, infección, o la ruptura con peritonitis pueden ocurrir. Mucho más raramente, esos tumores están asociados con síndromes paraneoplásicos, incluyendo anemia hemolítica autoinmune, (7) retinopatía, (8) vasculitis urticariana inducida por ejercicio, (9) poliartritis, (10) y encefalitis límbica. (3,4) 

Figura 2. Teratoma maduro de ovario (Quiste Dermoide) y resultados de los tests para anticuerpos anti NMDAR.

Una amplia variedad de tejido maduro es identificado (Panel A, hematoxilina-eosina).
Los tejidos derivados del ectodermo incluyen piel con pelo y glándulas sebáceas (no mostradas) y abundante tejido neuroepitelial (flechas azul claro). Los elementos derivados del mesodermo incluyen cartílago (flechas azul oscuro), hueso (flecha amarilla), grasa y diente en desarrollo. Los tejidos derivados del endodermo incluyen epitelio respiratorio (flechas verdes), y glándulas seudomucinosas, así como folículos tiroideos (flecha roja). La parte de corteza de ovario no afectada es vista a la izquierda de la imagen (flecha negra). A mayor aumento (Panel A en recuadro) raras células sugestivas de neuronas pueden ser vistas en tejidos neuroepiteliales (flechas).

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Para testear anticuerpos anti receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), el líquido cefalorraquídeo diluido con 5% con suero de cabra (dilución 1:10) es incubado con secciones de cerebro de rata; el hallazgo de anticuerpos anti-NMDAR es mostrado por el agregado de anticuerpos antigamaglobulina humana, seguidos por marcación con inmunoperoxidasa avidina-biotina, y tinción con hematoxilina (Panel B, tinción marrón).
Hay predominante inmunomarcación del hipocampo, un área con alto nivel de expresión de NR1/NR2B heterómero de NMDAR (Panel B).
Una vista a gran aumento de alto poder de un corte (Panel B en recuadro) muestra reactividad de los anticuerpos con procesos contenidos en la capa molecular del hipocampo, adyacente a las células granulares del giro dentado.
Un cultivo de neuronas de hipocampo de rata (una neurona es mostrada en el Panel C) fue incubada con el líquido cefalorraquídeo del paciente; la unión del anticuerpo anti-NMDAR (punteado brillante) fue mostrado por el agregado de anticuerpos anti-gamaglobulina humana marcado con fluoresceina.
El análisis de anticuerpos fue llevado a cabo por Josep Dalmau, M.D., Ph.D., Department of Neurology, University of Pennsylvania.


Muestras del suero del paciente, y líquido cefalorraquídeo conteniendo anticuerpos que reaccionaron con seciones del hipocampo de rata (Figura 2B), un área de cerebro rica en heterómeros NR1/NR2B de NMDAR, se unieron a la superficie de neuronas cultivadas de hipocampo de rata (Figura 2C), y se unieron a las células embrionarias de riñón humano transfectadas con subunidades NR1 y NR2B de NMDAR. 

Esos resultados confirmaron el diagnóstico de encefalitis paraneoplásica mediada por anticuerpos anti-NMDAR asociado a teratoma ovárico. 

El rol del teratoma en estimular la producción de anticuerpos es sugerida en un estudio por la presencia de tejido neural maduro en los tumores, la demostración de la reactividad de los autoanticuerpos del paciente y los anticuerpos comerciales anti-NR2 con el teratoma, mejoramiento clínico (usualmente una recuperación completa) con una caida de el título de anticuerpos en casi todos los pacientes después de la remoción del teratoma, la muerte de 3 pacientes quienes no fueron tratados quirúrgicamente, y la recurrencia de los síntomas neurológicos asociados con la recurrencia del teratoma. (3)

Dr. Scott, puede decirnos que pasó con la paciente? 

Dentro de las 48 horas después de la operación, la paciente fue capaz de contestar preguntas básicas en forma corrrecta y escribir su nombre. Se retiró el tubo de traqueotomía el día 3. Ella hizo una continua recuperación neurológica hasta el día 6, cuando volvió a presentar un cuadro de agitación y temblor generalizado, expresó desconfianza del staff médico y de sus familiares, y tuvo alucinaciones visuales, como había ya presentado al comienzo de su enfermedad antes de comenzar el tratamiento.
Gamaglobulina (400 mg por kg de peso en dosis diarias por un período de 5 días) se le administraron en forma endovenosa, comenzando el día 10 del posoperatorio en un intento de interrumpir la encefalopatía secundaria a anticuerpos circulantes. La intensa ansiedad y la paranoia disminuyeron durante el tratamiento, y terminaron resolviéndose en forma completa pocos días después de recibir la última dosis.
Fue dada de alta a un centro de rehabilitación el día 35 de su internación.
En una visita de seguimiento a los 2 meses, la paciente estaba viviendo en su casa con sus padres. Sus amigos y familiares la describieron como “introvertida” y con desinterés por las cosas que antes le producían placer. Se quejaba de cefalea moderada y dormía 15 a 18 horas por día. Se comenzó una terapia con antidepresivos.
A los 6 meses, en otra visita de seguimiento, la paciente había vuelto a conducir y trabajaba 40 horas diarias en el mismo trabajo que tenía antes de su enfermedad.
Su afectividad habían vuelto a lo normal, pero continuaba presentando fatiga, y había aumentado 31,8 kg de peso en 4 meses entre las visitas. No tenía deterioro cognitivo. Los tests neuropsicológicos revelaron memoria intacta pero cierto grado de desatención, dificultad en el cálculo, y lentitud en el procesamiento. 



Diagnóstico anatómico: 


Encefalitis límbica paraneoplásica mediada por anticuerpos anti-NMDAR asociados a teratoma ovárico 


Anti-NMDAR antibody–mediated paraneoplastic limbic encephalitis associated with ovarian teratoma. 



Traducción de:
“A 26-Year-Old Woman with Headache and Behavioral Changes”
Thomas D. Sabin, M.D., Jeffrey A. Jednacz, M.D., and Paul N. Staats, M.D.
CASE RECORDS OF THE MASSACHUSETTS GENERAL HOSPITAL
The New England of Medicine
Volume 359:842-853. August 21, 2008. Number 8

Paciente de 77años con AIT?

Paciente de 77 años con AIT?

Paciente varón de 77 años
Motivo de Internación: cuadro compatible con Ataque Isquémico Transitorio el 19/04/08
Enfermedad Actual:
comienza 3 horas antes de la internación, mientras caminaba en el patio de su casa con sensación de calor en todo el cuerpo acompañado de sudoración generalizada y cefalea de mediana intensidad localizada en región occipital lateralizada a izquierda que refiere como superficial, en un punto, aunque se irradia posteriormente al cuero cabelludo homolateral, dejando una sensación de hiperestesia al roce de la piel en dicha zona. Tres a cuatro minutos después comienza con parestesias en hemicuerpo izquierdo comenzando en dedos de mano y pies generalizándose rápidamente, junto con la instalación de una disminución progresiva de la fuerza en dicho hemicuerpo evolucionando a hemiplejía completa y trastornos del habla.
Es trasladado por familiares al hospital de Chillar donde es visto por un médico quién describe un paciente pálido, sudoroso y con TA de 100/60 mm Hg, no se constata la frecuencia cardíaca en ese momento, aunque tiene pulso regular, hemiplejía izquierda con trastornos de sensibilidad en dicho hemicuerpo. Se coloca un plan de hidratación y se deriva al hospital Pintos de Azul en ambulancia. Durante su traslado el paciente se recupera en forma progresiva de su cuadro neurológico llegando a Azul asintomático y deambulando por sus propios medios. En total el episodio duró aproximadamente 40 minutos, y en ningún momento hubo alteración de la conciencia. El examen neurológico al ingreso a emergencias del hospital de Azul es descripto como normal, igual que durante su internación.
Antecedentes de Enfermedad actual:
En Octubre de 2007, presentó dos cuadros exactamente iguales al que motivó la actual internación con 15 días de diferencia y con “resitutio aad integrum”. Se realizó en la segunda oportunidad un eco doppler de vasos de cuello que se informó como: “lesión leve en tercio proximal de carótida interna derecha, de bajo potencial embolígeno. Hipertrofia miointimal” Se lo medica con Aspirina 325 mg, Atorvastatin 10 mg, Enalapril 10 mg.
En Enero 2008 presenta cuadro de características similares a los anteriores y con la misma evolución favorable. En ese momento presentaba un laboratorio con Gr 4850000 Hb 13,5 Gb 8800 con fórmula normal urea 53 mg% , creatinina 1,3 mg% glucemia 89 mg%, colesterol total 168 mg% hepatograma normal con una FAL de 273 mg% (normal 250). Se solicitó Angio RMN de vasos de cuello RMN cerebral, ambos estudios normales , Gamaglutamiltranspeptidasa que fué normal y FAL ósea con valores ligeramente elevados concluyéndose que el origen del aumento de la FAL es óseo. Se agrega a la medicación aceite de pescado.
Antecedentes Personales y Patológicos:
Paciente con antecedentes de tabaquismo moderado, hábito que abandonó hace 40 años. No refiere alcoholismo ni exposición a tóxicos, consumo de sustancias no referidas en la HCL. Ha realizado tareas rurales toda su vida. Ha presentado con frecuencia episodios de tos y disnea durante los inviernos por lo que está medicado con Seretide Diskus (Salmeterol-Fluticasona) a demanda.Hipertensión Arterial leve a moderada medicado con Lotrial (Enalapril) 10 mg y dieta hiposódica, y presenta un Bloqueo completo de rama derecha en el ECG.
Antecedentes familiares:
Madre fallecida ignora causa. Padre fallecido a los 39 años de cancer de laringe (tabaquista intenso). Hermanos 9 1 fallecido de cancer de colon, 1 fallecido por Diabetes, el resto vivos y sanos.Hijos 4 vivos y sanos
Examen físico:
Paciente en buen estado general, lúcido, ubicado en tiempo y espacio. Hábito corporal pícnico BMI 28.TA 140/70 mmHg Fcia cardíaca 80 por minuto.No se auscultan soplos cardíacos ni en región de cuello. Pulsos periféricos presentes aunque se palpan con dificultad ambos pedios. Discreto síndrome varicoso en ambos miembros inferiores. Resto del examen físico, incluyendo examen neurológico negativo.
Estudios complementarios solicitados:
Se solicitaron análisis de laboratorio que son normales , Rx de tórax normal, ECG: BCRD, RMN con protocolo para epilepsia, EEG, y cateterismo de vasos de cuello
Diagnóstico Diferencial ???: 
Se presenta un paciente de 77 años con un cuadro neurológico que “prima facie” impresiona como Ataque Isquémico Transitorio caracterizado por instalación de una hemiplejía izquierda asociada a trastornos en la esfera sensitiva, habiéndose repetido el mismo en cuatro oportunidades en el término de 6 meses. Sin embargo, llaman la atención algunos elementos del interrogatorio y de las imágenes que obligan a pensar otras etiologías. En primer lugar llama la atención el comienzo del episodio, ya que el cuadro neurológico es precedido en algunos minutos de un fenómeno que podríamos llamar autonómico, consistente en sudoración y calor generalizados. En el último cuadro, un médico constata la presencia de palidez, sudoración e hipotensión leve. No es común que los síntomas autonómicos precedan a la instalación del foco neurológico en los cuadros isquémicos de territorio carotídeo, aunque si en los AIT de territorio vertebrobasilar. En estos casos, de isquemia de territorio posterior, puede haber cefalea, sudoración, dificultades en la palabra (disartria) asociados con hemiparesia y trastornos hemisensitivos, así que ésta sería una posibilidad diagnóstica de nuestro paciente. Tampoco impresiona como un cuadro isquémico transitorio secundario a un cuadro hemodinámico (Hipotensión, Bradi o Taquiarritmia), ya que en las primeras dos ocasiones el cuadro coincidió con HTA leve, y no se constataron alteraciones del ritmo cardíaco. El paciente presenta un Bloqueo de la rama derecha del haz de His pero no tiene un PR mayor a los 0,11 seg, ni un Hemibloqueo anterior izquierdo que hagan suponer que tenga un bloqueo trifascicular con disociación AV intermitente.
Un cuadro comicial, epilepsia parcial, sería otra consideración, aunque tampoco parece corresponder a ninguno de los cuadros descriptos como Crisis parcial simple que pueden ser tener manifestaciones en la esfera motora, sensorial, autonómica y psíquica. Las manifestaciones motoras descriptas nunca son hemiparesias. Las Crisis parciales complejas también se descartan en este caso ya que éstas tienen por definición alteraciones de la conciencia.
Un cuadro sistémico, con expresión autonómica como sudoración, palidez o rubicundez que secundariamente tenga manifestaciones en SNC como Feocromocitoma, o Síndrome carcinoide, fueron considerados como hipótesis diagnósticas iniciales y se solicitaron pruebas de laboratorio tendientes a descartarlos, aunque no existen demasiados elementos que ameriten estudiar mas allá del “screening” básico para estos casos.
La jaqueca hemipléjica no parece ser la causa del cuadro, primero porque la cefalea no precede al episodio, y tampoco la misma tiene características de cefalea vascular, ni tiene un intensidad relevante.
Sería enriquecedor para todos aportar nuevas hipótesis diagnósticas del caso

Paciente de 22años con acropatia ulceromutilante

Paciente de 22 años con acropatía ulceromutilante

Motivo de Internación : infección mano derecha.
Enfermedad actual: comienza hace 15 dias con lesión supurada de dorso de mano derecha que evoluciona a la diseminación al resto de la mano. Hace 5 días consulta por empeoramiento de la sintomatología , fiebre de 38,5 ºCy por mala respuesta a la antibioticoterapia oral prescripta en sala de guardia del hospital. Se interna y se practica cirugía de debridamiento en mano derecha y antibioticoterapia parenteral con Ampicilina Sulbactam y Cefalotina mejorando el cuadro
Antecedentes de su Enfermedad actual: el paciente refiere que es muy común que presente cuadros infecciosos en sus manos y pies que atribuye a su falta de sensibilidad superficial y profunda en dichas zonas. Estos procesos infecciosos han llevado a que perdiera en forma espontánea o quirúrgica todas las falanges de los dedos de ambas manos, y que presente asimismo mal perforante plantar en ambos pies, a nivel de las metatarsofalángicas de ambos dedos gordos
Antecedentes patológicos: Durante su primer año de vida presentó vómitos recurrentes e hipotonía con distrofia marcada por lo que se descartó enfermedad malabsortiva y estructural digestiva. A los 2 años aparecen trastornos de la marcha progresivos y alteración de la sensibilidad táctil y dolorosas progresivas. Comienza a presentar trastornos tróficos en extremidades. Ha presentado cuadros de diarrea prolongada que en el Hospital Garraham se atribuyeron a su enfermedad de base.
Se realizó a los 8 años biopsia de nervio periférico, muscular, así como Electromiografía y velocidad de conducción de los cuatro miembros. El resultado de la Microscopía Electrónica de nervio realizado por la Dra Ana Lia Taratuto (Fleni) se informa como sigue: Los cortes estudiados mostraron pérdida casi total de las fibras mielínicas, severa disminución de las fibras amielínica, con espacios vacíos y células de Schwann redundantes. Estas observacionesexceden a las observadas en la Neuropatía Hereditaria Sensitiva tipoII (NHS tipo II), sin embargo tampoco corresponden a la NHS tipo I, dado que en ellase observa pérdida de pequeñas fibras mielínicas y amielínicas, pero no severa pérdida de fibras mielínicas gruesas.
Antecedentes Familiares: No refiere ninguno de importancia, y niega tener algún familiar con trastornos neurológicos que pudieran tener relación con su neuropatía
Examen Físico: paciente en buen estado genera aunque adelgazado, afebril. En sistema nervioso se objetivan además de las lesiones rutilantes observadas en fotos, ausencia de sensibilidad superficial, táctil , termoalgésica y profunda, con severa apalestesia y abatiestaesia distales Reflejos osteotendinosos abolidos. La sensibilidad proximal en los cuatro miembros está conservada.
LaboratorioGr 3220000/mm3, Hto 24,4% Hb 7,8%, VCM 73 u3, Gb 9600/mm3 fórmula normal, plaquetas 516000/mm3, Na 141, K 3,4, Cl 110. TGO 42 TGP 20 FAL 404
Conclusión : Paciente de 22 años con acropatía ulceromutilante secundaria a neuropatía periférica que afecta tanto la sensibilidad superficial como la profunda, clasificada como Neuropatía Hereditaria Sensitiva tipo II
Diagnóstico Definitivo: Neuropatía Hereditaria Sensitiva Tipo II
La Neuropatía Hereditaria Sensitiva tipo 2 en las clasificaciones actuales se la conoce como CMT 2 ( por Charcot-Marie-Tooth)
La neuropatía heredada de Charcot-Marie-Tooth, fue primero descripta por Charcot y Marie en Francia (1886) y por Tooth en Inglaterra (1886) (“Atrofia lateral peronea”). En 1893 Dejerine y Sotas describieron una forma hereditaria de comienzo en la infancia asociada a desmielinización y a sectores con hipertrofia (Neuritis Intersticial Hipertrófica), y Roussy y Levy describieron una forma asociada a temblor.
En 1968 Dyck las clasificó a estas neuropatías llamadas CMT, de acuerdo a test neurofisiológicos en dos grupos. Uno con velocidad de conducción lenta y hallazgos histológicos de desmielinización hipertrófica a las que llamó Neuropatía Hereditaria Sensitivo motora tipo 1 o CMT 1, y otro con velocidades de conducción y degeneración axonal y axonal a la que llamó Neuropatía Hereditaria Sensitivo motora tipo 2 CMT 2.
Patofisiología
Tradicionalmente la patofisiología del CMT ha sido categorizado en dos procesos: uno predominantemente desmielinizante que resulta en una velocidad de conducción lenta (CMT 1), y un proceso predominantemente axonal que resulta en poteniales de acción de baja amplitud (CMT 2). Sin embargo en los últimos años existe un gran debate y una superposición, así como nuevas formas clínicas de expresión clínica diferente.
Por ejemplo, en algunas neuropatías hereditarias hay hallazgos asimétricos, como la Neuropatía Hereditaria con propensión a las parálisis por presión o NHPP, hay otras con compromiso del plexo braquial o NHPB , y otras como la Neuropatía Hereditaria Neurálgica Amiotrófica o NHNA con debilidad proximal.
En todas ellas sin embargo el daño genético es siempre en genes de mielina pero secundariamente puede dañarse el axón como en la CMT 2 debido a la gran interrelación axón mielina. Por otro lado el daño axonal puede producir degeneración mielínica secundaria.

Un razonamiento logico o cuando el principio de parsimonia se impone

Un razonamiento lógico, o, cuando el principio de parsimonia se impone

Seis días después de que fuera encontrado en el piso con alteración del estado de conciencia, un hombre de 51 años visitó a su médico. El episodio había estado asociado a incontinencia de esfínteres y vómitos. El paciente refirió haber estado confuso por 30 minutos después del incidente. Él también refirió haber tenido severa debilidad en sus piernas que le impidieron deambular por 24 hs.
El paciente tenía antecedentes de alcoholismo, aunque refirió abstinencia en los últimos 10 años. No tenía antecedentes de convulsiones, uso de tabaco ni uso de drogas intravenosas, ni tampoco de hipertensión arterial, diabetes, dislipemia, o enfermedad arteri

al coronaria.. No tomaba medicaciones. Un hermano había muerto de un problema cardiaco a los 51 años, aunque no supo aportar mas elementos sobre este antecedente familiar. Otro hermano se había sometido a una cirugía cardiaca por razones que desconocía a los 48 años. Un primo materno había fallecido después de una convulsión a los 27 años. El paciente estaba empleado y vivía con su mujer y su hijo.
La TA era de 110/70 con un pulso de 70 por minuto y una frecuencia respiratoria de 16.
El paciente no tenía fiebre. Su mano izquierda tenía una inflamación de partes blandas y lesiones purpúricas que no desaparecían a la vitropresión en la superficie palmar. El resto del examen físico era normal. El recuento de blancos, urea, creatinina, electrolitos eran todos normales. La eritrosedimentación era de 21 mm por hora.
Durante las siguientes 6 semanas el paciente refirió fatiga generalizada y ocasional trastorno del equilibrio. Tenía mareos con la exposición solar así como con los esfuerzos, y tenía dolores ocasionales en su mano izquierda. Notó también pérdida de memoria, que incluían dificultad en recordar números telefónicos de uso frecuente. No refería fiebre, sudoración nocturna ni pérdida de peso.
En una repetición del examen físico, el paciente estaba afebril, y su TA era de 110/70, el pulso de 70 sin cambios ortostáticos. El examen cardiovascular mostró ritmo regular sin soplos ni ruidos cardiacos agregados. No había soplos carotídeos, vertebrales ni subclavios; no había ingurgitación yugular. Los hallazgos del examen abdominal eran normales, el examen de piel no mostró anormalidades. La lesión en la mano izquierda se había resuelto. No había linfadenopatía. El resultado del examen neurológico fue normal. El store del Mini-Mental State fue de 30/30. Los resultados de los análisis de sangre completos con dosage de lípidos, homocisteina y función tiroidea fueron todos normales. La eritrosedimentación fue de 44 mm por hora.
Una RMN de cerebro reveló múltiples pequeñas lesiones hiperintensas bilaterales en la protuberancia (Figura 1).
Aunque esas lesiones fueron inespecíficas en apariencia eran compatibles con la presencia de infartos. Los hallazgos de la angio RMN de los vasos cervicales e intracraneales fue normal.
Después de estos estudios de imágenes, el paciente comenzó a tener debilidad, parestesias e incoordinación en su hemicuerpo derecho. Fue admitido al hospital para urgente evaluación. Estaba afebril, TA 120/90 mmHg, pulso 82 por minuto. Lo único que se observó en el examen físico fueron las alteraciones neurológicas y lesiones de piel. Había un nistagmo horizontal en la mirada extrema hacia la izquierda. Tenía hemiparesia derecha. Había también marcada dismetría del brazo derecho que estaba fuera de proporción al grado de debilidad de ese brazo. Había leve debilidad y ataxia de la pierna derecha. Caminaba con aumento de la base de sustentación y con trastornos del equilibrio. Había múltiples lesiones erit ematosas nuevas en piel que no desaparecían a la vitropresión en sus manos y pies. Los análisis
de laboratorio fueron normales. La eritrosedimentación fue de 60 mm por hora. Un ECG y una Rx de tórax fueron normales. Una nueva RMN de cerebro demostró múltiples pequeñas lesiones hiperintensas difusamente diseminadas en ambos hemisferios y que comprometían tanto la sustancia gris como la blanca. Había nuevas lesiones bilaterales en el cerebelo. Las nuevas lesiones eran todas hiperintensas, compatibles con la presencia de infartos (Figura 2)

Cual es el diagnóstico?

En el ecocardiograma transtorácico, una gran masa friable estaba unida al septum interauricular en la aurícula izquierda (Figura 3). El paciente fue llevado a quirófano para escisión de la masa. Un tumor friable, brillante rojizo de 5 por 4 por 2,4 cm unido por un pedículo central al septum interauricular fue escindido en la cirugía y enviado al departamento de patología. El análisis histológico mostró una masa hipocelular con abundante estroma mixomatoso característico del mixoma auricular(Figura 4).
En las semanas siguientes el paciente mejoró de su hemiparesia derecha . Y nueve meses después de la cirugía no tenía secuelas neurológicas residuales y su memoria no presentaba alteraciones.Comentario:El approach diagnóstico de un paciente con stroke depende de la edad del paciente y de la presentación clínica. En pacientes mayores, la causa mas común de stroke isquémico es la aterosclerosis. Por lo tanto, la evaluación diagnóstica se enfoca a identificar factores de riesgo vasculares y áreas de aterosclerosis clínicamente significativas en las arterias del cuello e intracraneales, usualmente con el uso de la ultrasonografía. Particularmente relevante es la identificación de lesiones estenóticas en la bifurcación carotídea en pacientes con infartos hemisféricos y retinianos, debido al demostrado efecto beneficioso que tiene la endarterectomía en estos pacientes en prevenir nuevos eventos isquémicos. Aunque el embolismo cardiaco da cuenta de aproximadamente 20% de los strokes isquémicos, el rédito diagnóstico del ecocardiograma es bajo en pacientes no seleccionados con stroke sin historia de enfermedad o síntomas cardiacos.
La evaluación diagnóstica de un stroke difiere en pacientes mas jóvenes, ya que el espectro de causas es mas amplio. Una historia detallada destinada a detectar factores de riesgo inusuales para stroke, tales como: reciente trauma cefálico o cervical (que puede aumentar el riesgo de disección cervical); abuso de drogas o alcohol; una historia de migraña; trastornos de coagulación; enfermedades autoinmunes; uso de anticonceptivos orales; y evidencia o historia familiar de aterosclerosis prematura o enfermedad cardiaca. En pacientes mas jóvenes, está indicada la obtención de imágenes vasculares extensivas a toda la circulación intracraneal, a menudo llegándose hasta la angiografía convencional para identificar causas inusuales tales como vasculitis, displasia fibromuscular y disección arterial. Además, una mas detallada evaluación de laboratorio es requerida, y a menudo incluye un screening toxicológico, particularmente para anfetaminas y cocaína, así como tests para detectar estados hipercoagulables, tales como la medida de proteína C, proteína S, antitrombina III, homocisteína, y tests para síndrome antifosfolípido. En pacientes mas jóvenes, particularmente en aquellos sin factores de riesgo vasculares, el embolismo es la causa mas común de stroke.
El ritmo cardiaco debe ser monitoreado para detectar arritmias, particularmente fibrilación auricular paroxística. Además un ecocardiograma transesofágico es a menudo requerido, aún en pacientes sin enfermedad cardiaca conocida o síntomas, para descartar cardiomiopatía, lesiones valvulares, foramen oval permeable, aneurisma del septum interauricular y o trombo o tumor intracardiaco.Los tumores intracardiacos son responsables de menos de 1% de los infartos cerebrales. Los mixomas auriculares son los tumores primarios cardiacos mas comunes. El promedio de edad al diagnóstico es alrededor de 50 años y el 70% son mujeres. Hay una tríada clásica de síntomas: embolismo, obstrucción intracardiaca que conduce a congestión pulmonar o insuficiencia cardiaca franca, y síntomas constitucionales tales como fatiga, pérdida de peso y fiebre. Los mixomas auriculares deben ser removidos quirúrgicamente, y un seguimiento ecocardiográfico bi anual debe realizarse por al menos 4 años después de la cirugía debido a un pequeño riesgo de recurrencia de 1 a 3%.
Aunque los mixomas auriculares son raros, en el paciente en discusión hubo varias pistas en la presentación, que podrían haber llevado a un diagnóstico más rápido. El cuadro inicial de alteración del estado de conciencia fue interpretado como post convulsivo. Habida cuenta que el paciente no tenía historia de convulsiones, y no había factores precipitantes claros, las imágenes de cerebro deberían haberse solicitado previamente. Mirado desde la retrospectiva, este evento debe haber sido causado por embolia en territorio de la arteria basilar. Tal evento podría explicar la debilidad en las piernas por una lesión medio pontina en la RMN. Las lesiones de piel en las manos que no desaparecían con la vitropresión debieran haber sugerido un origen embólico y haber sugerido rapidamente estudiar las cavidades cardiacas con ecocardiograma.
Con respecto a la historia familiar del paciente, él tenía dos hermanos con enfermedad cardiaca inexplicada, que comenzó aproximadamente a la misma edad de la presentación en el paciente. Diez por ciento de los mixomas son familiares con una forma de herencia autonómica dominante.
El hallazgo de una historia cardiaca familiar de cardiopatía en edades tempranas sugiere rápidamente aterosclerosis prematura, pero una vez que los factores de riesgo han sido excluídos, una mas detallada investigación de causas cardiacas está indicada. El síntoma mareo al esfuerzo que el paciente presentó deben haber sido causados probablemente por obstrucción intermitente del flujo de salida de la aurícula izquierda por el mixoma.
Varios factores contribuyeron a retrasar el diagnóstico. El paciente reportó un número de síntomas inespecíficos y hallazgos no remarcables en el examen físico y en el laboratorio. Notablemente los hallazgos del examen cardiaco fueron siempre normales. Aunque los hallazgos cardiacos normales no descartan mixoma, los soplos diastólicos son comunes en este tipo de pacientes, y alrededor de 1/3 de los pacientes tienen sonidos extras como los “tumor plops” .
La eritrosedimentación casi normal es un hallazgo inusual en el mixoma ya que la mayoría de los pacientes la tienen en un rango de 40 a 60 mm/hora. Finalmente la historia de abuso de alcohol como posible causa de muchos de sus síntomas , incluyendo episodios de alteración de la conciencia así como episodios de alteraciones del equilibrio y pérdida de memoria reciente.
El proceso de razonamiento clínico puede ser dividido en varios pasos: 1) recolección de datos, 2) formulación de problemas, y 3)generación de hipótesis. Siguiendo esos pasos el clínico comienza a eliminar algunas hipótesis, verifica otras, y hace que algunas permanezcan como probables. El proceso de verificación se refiere a evaluar cada posibilidad, en el sentido de la coherencia de la misma, adecuación al caso, y parsimonia o economía(se refiere a tratar de explicar todo por una explicación unicista y simple si se puede, “navaja de Occam”). Posteriormente, las hipótesis mas probables son seguidas.
En este paciente, que fue encontrado inconciente y con incontinencia de esfínteres, confusión y debilidad en las piernas, el planteo debiera haber comenzado con una hipótesis de alteración de sistema nervioso central. Si este hubiese sido el planteo inicial, una RMN de cerebro se hubiera realizado rápidamente en el curso del estudio del paciente y las alteraciones en SNC se hubiesen encontrado precozmente. Las lesiones encontradas en la RMN, además de la historia familiar del paciente de enfermedad cardiovascular hubiese orientado el foco hacia una hipótesis que pudiera explicar tanto la enfermedad cardíaca como la del sistema nervioso central. Esta evaluación inicial seguramente hubiese incluido imágenes tanto del cerebro como del corazón y el mixoma auricular se hubiera descubierto antes.Fuente:
Stanford University Medical Center, StanfordPalo Alto, Calif.; and the Department of Neurology and Neurological Sciences, Stanford Stroke Center, Palo Alto, Calif.

Hombre de 59años con cefalea cronica diaria

viernes, 5 de diciembre de 2008

Hombre de 59 años con cefalea crónica diaria

Dr. Adam B. Cohen (Neurología): Un hombre de 59 años fue admitido al servicio de neurología de este hospital debido a cefalea crónica diurna, fiebre, y mialgia.
Aproximadamente 6 meses antes, el paciente había comenzado a tener cefalea, acompañado de espasmos musculares, mialgias generalizadas, debilidad, fatiga, dificultad en el sueño y ansiedad. La cefalea era constante, afectaba ambas regiones frontales y temporales y no se afectaba por la postura. La temperatura aumentaba diariamente pero no pasaba de 37,8ºC. Cinco meses antes de la admisión a este hospital, consultó a un internista en otro hospital. El examen físico era normal. Se le prescribió amitriptilina al acostarse, sin mejoramiento del cuadro. El paciente tomaba ibuprofen cada 4 hs y oxicodona-paracetamol en forma intermitente con mejorías transitorias de la cefalea.
Tres meses antes de la admisión, una TAC de cerebro sin contraste reveló aumento de densidad y posible engrosamiento de la dura y el espacio subdural a nivel de los lóbulos frontales. Los resultados de los tests de función hepáticos fueron normales. Los otros resultados de tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 1.
En el seguimiento, el paciente refirió dificultad en el sueño y sudoración nocturna, boca seca en la noche, polidipsia y poliuria (orinando 25 veces por día y más de 6 veces por la noche), así como claudicación mandibular en la masticación. Su esposa notó que roncaba durante la noche, aunque no había notado episodios de apnea. Aproximadamente 30 años antes, y por varios años él había tenido episodios de fiebre, sudoración y mialgias de 1 semana de duración, los cuales se resolvían después del uso de antibióticos. Veintitrés años antes, una masa mediastinal de 7,5 por 10 cm fue resecada, y el análisis anatomopatológico granuloma caseoso dentro de un ganglio linfático. Los tests para tuberculosis fueron negativos. Los episodios febriles desaparecieron después de la cirugía.
En el examen físico, había agrandamiento de los cornetes nasales inferiores y disconfort en áreas maxilares a la presión y a la percusión. Se veía la cicatriz de la toracotomía en región anterior del tórax. El resto del examen era normal. La Rx de tórax mostró un ganglio calcificado hiliar derecho y otro paratraqueal que eran ligeramente más prominentes que en un control 2 años antes. Había evidencia de toracotomía derecha y los pulmones claros. La RMN de cerebro reveló un engrosamiento difuso que realzaba con gadolinio de las superficies durales incluyendo la hoz del cerebro y el tentorio.
El paciente fue referido por su internista a un neurólogo y a un especialista en enfermedades infecciosas en otro hospital. Dos meses y medio antes de la admisión a este hospital se llevó a cabo una punción lumbar (Tabla 2). Una PPD fue negativa. El ecocardiograma mostró una fracción de eyección de VI normal y las cámaras cardiacas de tamaño normal. No había hipertensión pulmonar. Cuatro semanas antes de la admisión, en un cultivo de hisopado nasal creció Klebsiella pneumoniae, Cándida albicans y flora normal. El examen patológico de una biopsia de labio reveló lóbulos de glándulas salivales con células plasmáticas dispersas y un único y prominente agregado linfocitario. Se administró amoxicilina-clavulánico y nistatina.
En el examen practicado por el especialista en enfermedades infecciosas en ese momento, la temperatura era de 37,6ºC, la presión sanguínea de 120/76 mmHg, el pulso de 80 por minuto. Había edema + en piernas hasta las rodillas y el resto del examen era normal. El nivel de glucosa y los análisis de la función hepática y renal eran normales ; tests para sífilis y anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA) fue negativo. La electroforesis proteica sérica reveló un patrón normal, un moderado aumento de IgG sin componente M. Un análisis de orina fue normal. La densidad fue de 1004 y los cultivos fueron estériles. Otros tests son mostrados en la tabla 1.
Un día antes de la admisión, una RMN de cerebro con y sin gadolinio reveló un leve engrosamiento y realce difuso de la dura. El parénquima cerebral, ventrículos, surcos y los espacios intracraneales eran en apariencia normales. Más tarde, ese mismo día el paciente vió a un neurólogo en este mismo hospital. En esa consulta él dijo que la cefalea era de calidad pulsátil. Refirió nauseas pero no vómitos, así como severo dolor en las mandíbulas durante la masticación, lo cual hizo que redujera la ingesta de alimentos. No había componente posicional de su cefalea ni visón doble, pérdida de visión fotofobia, disartria, disfagia, convulsiones, ataxia, debilidad, hormigueos o pérdida de peso. En el examen, los signos vitales estaban normales. No había rigidez de nuca, las arterias temporales estaban agrandadas y tortuosas pero no dolían a la palpación, con pulsos fácilmente palpables. Las pupilas eran iguales en tamaño, redondas y reactivas a la luz con una agudeza visual de 20/20 en ambos ojos con corrección. El fondo de ojo reveló una papila normal de bordes nítidos. El resto de los pares craneales eran normales en el examen así como las funciones sensitivas y motoras, coordinación y marcha; los reflejos osteotendinosos eran normales 2+ con respuestas plantares flexoras. Los tests para anticuerpos séricos contra DNA de doble cadena, contra ribonucleoproteínas y contra anti Ro y anti La, anti Sm fueron todos negativos. Los resultados de otros tests solicitados se muestran en la Tabla 1. Una muestra de orina fue normal para antígeno de histoplasma.
Al día siguiente fue admitido a este hospital. Un ECG fue normal. Una PPD fue negativa. Aspirina, levotiroxina y multivitaminas fueron administradas por vía oral , y se prescribió oxicodona según necesidad; se prescribió dalteparina subcutánea. Los niveles de hemoglobina glicosilada, fósforo, magnesio, CPK y LDH fueron normales, así como los resultados del coagulograma; IgM e IgG anticardiolipina y anticoagulante lúdico fueron normales; otros resultados se muestran en la Tabla 1.
El tercer día de hospitalización, se llevó a cabo una biopsia de arteria temporal derecha y una punción lumbar (Tabla 2) Vitamina B12 y sulfato ferroso comenzaron a administrarse. El quinto día de hospitalización, se llevo a cabo un test de deprivación de agua. El nivel de sodio plasmático aumentó de 136 meq/l a 142 meq/l, y la osmolaridad sérica aumentó de 287 mOsm a 295 mOsm por kg, y la osmolaridad urinaria de 101 a 182 mOsm por litro con un volumen urinario de 200 a 275 ml por hora. Se le administró acetato de desmopresina (20 ug) por via nasal 2,5 horas después de que la osmolaridad urinaria fuera de 472 mOsm por kilogramo. La temperatura aumentó a 37,7ºC en varias ocasiones y a 38,1ºC en el sexton día de hospital. El examen de la biopsia de la arteria temporal fue informado como leve hiperplasia intimal sin evidencia de arteritis de células gigantes.
En el séptimo día de hospital, una RMN de cerebro e hipófisis con y sin gadolinio mostró extensión del engrosamiento dural y realce en la silla turca con engrosamiento nodular y realce del tallo de la hipófisis anterior y de la neurohipófisis. Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo
Diagnóstico diferencial:
Dr.Stevens D.Brass: puedo ver los estdios de imágenes?
Dr. John W. Brass: Tres meses antes de la internación, una TAC de cerebro sin contraste fue obtenida en otro hospital (Figura 1A), que reveló focos extra axiales difusos de baja atenuación que eran levemente de mayor densidad de lo que se debería esperar en líquido cefalorraquídeo. Dos meses y medio antes de la admisión una RMN de cerebro de seguimiento hecha en otro hospital (Figura 1 B) mostró engrosamiento dural difuso y leve realce paquimeningeo cerca de todas las superficies durales
Un día antes de la admisión, una RMN de cerebro con gadolinio (Figura 1C) otra vez mostró realce paquimeningeo comprometiendo ambos hemisferios, hoz del cerebro, tienda del cerebelo y las meninges basilares consistente con paquimeningitis hipertrófica. El grado de engrosamiento fue levemente menor del visto 2,5 meses atrás. No se notó engrosamiento leptomeningeo.
La TC tóraco-abdominal con contraste llevada a cabo el mismo día reveló grandes nódulos calcificados en el mediastino y el hilio derecho, calcificación parenquimatosa en pulmón derecho y calcificaciones punctatas en bazo e hígado, consistentes con compromiso previo de enfermedad granulomatosa. Una RMN con y sin gadolinio del cerebro y la pituitaria llevada a cabo el 7º día de hospital (Figura 1 D) mostró engrosamiento dural difuso y leve realce que se extendía a la silla turca con engrosamiento nodular y realce en el tallo pituitario y neurohipófisis. 
Dr. Brass: Este paciente se presentó con cefalea crónica diaria (por definición es una cefalea de al menos 15 días al mes durante no menos de 3 meses) (2) Cuando se evalúa a un paciente con cefalea crónica diaria una historia clínica y un examen físico completos son importantes poniendo el foco de atención en las “alarmas” (“red flags”) (Tabla3) que pueden ayudar a diferenciar las cefaleas primarias (incluyendo migraña, cefalea tensional, cefalea histamínica o “cluster headache”, que no están relacionadas a enfermedades sistémicas) de las cefaleas relacionadas a enfermedades de base (Tabla4)(2,3)
Cefalea crónica diaria:No hay guías de medicina basada en la evidencia para la evaluación de los pacientes con cefalea crónica diaria. (2,4,6,7) Los tests de rutina en sangre tienen bajo rendimiento para el diagnóstico de cefalea pero pueden ser útiles en descartar una infección, una enfermedad inflamatoria o abuso de sustancias. Las neuroimágenes deben ser consideradas, especialmente para pacientes con examen neurológico anormal, cefaleas atípicas que no llenan los criterios para migraña, o evidencias de enfermedad sistémica. (2,4,6,7) La punción lumbar puede ser útil para descartar causas infecciosas, neoplásicas e inflamatorias. (2,4,6,7,8) El electroencefalograma no se hace de rutina en cefalea crónica diaria, a menos que haya convulsiones o aura atípica. (8)
Numerosas “alarmas” o “red flags” (banderas rojas) fueron identificadas en la evaluación de este paciente: cefalea de reciente comienzo, con síntomas sistémicos, en la edad media de la vida. El examen no mostró rigidez de nuca, inflamación de las arterias temporales, edema de papila o signos de foco neurológico, pero la RMN de cerebro mostró evidencias de paquimeningitis, y la punción lumbar mostró una elevada presión de apertura con linfocitosis y elevado nivel de proteínas.
Esos hallazgos nos condujeron a buscar causas secundarias de cefalea que se asocian a paquimeningitis, incluyendo enfermedades neoplásicas, cefaleas causadas por disminución de la presión intracraneala, meningitis hipertrófica idiomática, infección y enfermedad autoinmune.
Neoplasias:Nosotros consideramos las metástasis durales de cáncer que comúnmente metastatizan a la dura (pulmón, próstata y melanoma, y en la mujer, mama) o compromiso por linfoma primario de sistema nerviosos central. (9,10,11) Los pacientes pueden estar asintomáticos o pueden tener cefalea y signos focales tal como convulsiones. (9,10,11) Este diagnóstico debe ser descartado debido que nuestro paciente n o tiene historia de cáncer y tiene un leve realce dural en oposición al realce dural nodular focal a menudo visto en T1 en secuencias post gadolinio en pacientes con metástasis durales.(9,10,11)

Cefaleas debido a baja presión de líquido cefalorraquídeo:


El diagnóstico diferencial de cefalea crónica diaria en pacientes que se presentan con realce dural en las neuroimágenes debe incluir a las cefaleas debidas a baja presión del líquido cefalorraquídeo, que típicamente son el resultado de la pérdida de líquido cefalorraquídeo por un desgarro dural. (10,12,13) La cefalea, característicamente tiene un comportamiento ortostático, aunque este hallazgo puede desaparecer con el tiempo. L os pacientes también se quejan de fotofobia, tinitus, nauseas y rigidez de cuello, elementos estos que nuestro paciente no tenía. La RMN mostró un realce difuso en las secuencias en T1 post gadolinio, (10,12,13) y puede haber linfocitosis y elevado nivel de proteínas en el líquido cefalorraquídeo como vimos en nuestro paciente. La punción lumbar clásicamente revela una presión de apertura de menos de 60 mm de agua, aunque este valor puede estar normal. (12,13) En nuestro paciente, el diagnóstico de cefalea por baja presión es improbable, debido a la ausencia de componente ortostático y la presencia de síntomas sistémicos, y se descartó definitivamente por el hallazgo de una elevada presión de apertura en la punción lumbar. (12,13)
Paquimeningitis hipertrófica idiopática:
La paquimeningitis hipertrófica idiopática puede causar cefalea crónica diaria, característicamente en hombres de edad media, tales como este paciente.(14) Los pacientes tienen síntomas y signos neurológicos variables, tales como parálisis de nervios craneales, edema de papila, hemiparesia, pérdida de visión, ceguera y síntomas cerebelosos. La RMN de cerebro muestra realce dural en secuencia s T1 post gadolinio.(10,14,15) En la punción lumbar puede haber una presión de apertura elevada, aumento del nivel de proteínas y linfocitosis en el líquido cefalorraquídeo con cultivos estériles, como este paciente. La paquimeningitis hipertrófica idiopática es un diagnóstico de exclusión, y el recurrente estado febricular y mialgias hizo necesario descartar otras condiciones antes de considerarla idiomática.(14,15) Nuestra mayor preocupación era la infección o un trastorno autoinmune, y por lo tanto consultamos a colegas especialistas en enfermedades infecciosas y reumatología.

Paquimeningitis debida a infección
Dr. Marlene L.Durand: Este paciente me fue derivado para excluir una causa infecciosa de paquimeningitis. La mayoría de reportes de paquimeningitis infecciosa están descriptas en la literatura antigua y se describen como paquimeningitis espinal; los casos eran atribuidos a sífilis, tuberculosis u hongos. Sin embargo, documentación de ese tipo de meningitis son muy raros en la era moderna especialmente paquimeningitis craneal.
Cuando vi por primera vez a este paciente, ya había sido sometido a estudios para descartar causas infecciosas por su médico de cabecera. Nuestra principal preocupación era la histoplasmosis, ya que se había mudado a un área donde la enfermedad es endémica, había tenido una granulomatosis mediastinal 23 años antes, y tenía calcificaciones hepato esplénicas características de infección previa por histoplasmosis. Sin embargo, no estaba inmunocomprometido, había estado bien durante 22,5 años después de la escisión del nódulo mediastinal, y tenía un test negativo para antígeno histoplásmico urinario; así la histoplasmosis diseminada progresiva parecía improbable. Aunque la histoplasmosis aislada del sistema nervioso central ha sido descripta en huéspedes inmunocompetentes,(16) la ausencia de antígeno o anticuerpos de histoplama en el líquido cefalorraquídeo y la presencia de cultivos para hongos negativos, hace el diagnóstico improbable. (17)
Paquimeningitis de origen reumatológico:
Dr. John H. Stone: Varias enfermedades reumáticas pueden causar paquimeningitis, particularmente aquellas asociadas a inflamación granulomatosa. Las paquimeningitis asociada con cualquiera de ella causan diabetes insípida debido al compromiso del área infundibular del cerebro (tallo hipofisario) o a hipofisitis, pero en este caso, las consideraciones diagnósticas deben tener en cuenta la cefalea del paciente, la mialgia, la debilidad, y la claudicación mandibular.
La granulomatosis de Wegener es la enfermedad reumática que más comúnmente causa paquimeningitis hipertrófica,(18,19,20,21) pero esta manifestación es relativamente poco común cuando se compara con otros hallazgos. (22,23,24,25) La paquimeningitis en pacientes con granulomatosis de Wegener puede manifestarse, precisamente como lo hizo en este paciente con cefalea continua e inexorable. Dos puntos argumentan fuertemente contra el diagnóstico de granulomatosis de Wegener en nuestro paciente. Primero, que no tiene compromiso de otro sistema orgánico, tal como la vía aérea superior, y segundo que los ANCA fueron negativos. Un total de 10 a 15% de las granulomatosis de Wegener tiene ANCA negativos, incluyendo pacientes con paquimeningitis.(22)
Sin embargo, en ausencia tanto de ANCA como de los hallazgos clásicos de la enfermedad, la consideración de otros diagnósticos es imperativa.
La neurosarcoidosis puede ocurrir sin otro compromiso en otro sistema orgánico, (26) más comúnmente con enfermedad leptomeningea afectando las meninges basilares. (27) En ausencia de compromiso de otros órganos, el diagnóstico de neurosarcoidosis es todo un desafío. Este paciente tiene historia de nódulos mediastinales granulomatosos, sin embargo, tienen caseosis y esto no es típico de sarcoidosis, y además no tiene los signos radiológicos torácicos típicos de la sarcoidosis. Las biopsias broncoscópicas del pulmón pueden ser útiles, aún en pacientes con Rx de tórax normal. (28) La paquimeningitis ha sido reportada en síndrome de Churg-Strauss. (29) Los pacientes con síndrome de Churg- Strauss tienen ANCA positivos menos frecuentemente que la granulomatosis de Wegener. Este paciente tenía rinitis alérgica, una manifestación frecuente de síndrome de Churg-Strauss. En ausencia de eosinofilia periférica clínicamente significativa, sin embargo, este diagnóstico es improbable. (30) La inflamación meningea es rara pero está reportada como manifestación extraarticular de artritis reumatoidea. (31) Aunque nuestro paciente tenía positividad del factor reumatoideo, la ausencia de artritis descarta el diagnóstico.
La forma de inflamación granulomatosa que analizaré finalmente es la arteritis de células gigantes. La cefalea crónica es un hallazgo cardinal de esta enfermedad. La cefalea varía considerablemente de un paciente a otro en cuanto a su localización, calidad e intensidad. Para cualquier paciente individual, el principal hallazgo, es que este tipo de cefalea, difiere completamente de cualquier tipo de cefalea que el paciente haya tenido en su vida. El carácter de continua e inexorable es coherente con el diagnóstico de arteritis de células gigantes. Las mialgias reportadas y la debilidad son consistentes con el diagnóstico de polimialgia reumática, que ocurre en un tercio a la mitad de los pacientes con arteritis de células gigantes. El dolor mandibular durante la masticación (claudicación mandibular) está considerado como el síntoma más específico que sugiere arteritis de células gigantes, aunque esto ocurre en alrededor de un tercio de los pacientes con arteritis de células gigantes probada por biopsia. (32,33) Una biopsia de arteria temporal es imperativa en un paciente de 50 años de edad con cefalea crónica y claudicación mandibular. Si el diagnóstico es sospechado fuertemente, el tratamiento debe comenzar aún antes de la biopsia de arteria temporal, llevando a cabo biopsia de arteria temporal bilateral tan pronto como sea posible (dentro de pocos días). La biopsia unilateral conduce a falla en el diagnóstico en 20 a 40% de los casos. (33,34,35)
El síndrome de Sjogren fue considerado en este paciente, y una biopsia de labio fue llevada a cabo. La boca seca y la irritación del ojo sugieren xerostomía y queratoconjuntivitis seca respectivamente. El paciente tenía factor reumatoideo positivo como la mayoría de los pacientes con síndrome de Sjogren extraglandular. Sin embargo, los tests de anticuerpos anti Ro y anti La (marcadores fuertemente asociados con enfermedad extraglandular) fueron negativos. El síndrome de Sjogren no puede explicar la presencia de paquimeningitis, diabetes insípida, cefalea y claudicación mandibular.
En resumen, la granulomatosis de Wegener podría explicar la mayoría de los síntomas de este paciente, pero varios hallazgos (cefalea, síntomas de polimialgia reumática, y claudicación mandibular) hacen esencial descartar arteritis de células gigantes. La única forma de descartar estos trastornos es a través de la histopatología. Una biopsia meníngea tendría alta probabilidad de distinguir entre los trastornos considerados más arriba. Además, la biopsia de la arteria temporal contralateral está también justificada
Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Friday, podría darnos su impresión de cuando vió a este paciente?
Dr. Robert P. Friday (Reumatología): en el momento que fui consultado, una evaluación intensiva se llevó a cabo. Estuvimos de acuerdo con neurología en llevar a cabo una biopsia meníngea para establecer el diagnóstico, con un fuerte diagnóstico presuntivo de granulomatosis de Wegener a pesar de los ANCA negativos. Sin embargo, también indicamos una biopsia de arteria temporal, ya que la claudicación mandibular tiene alta especificidad para este diagnóstico de arteritis de células gigantes. (35).
Diagnóstico Clínico:
Paquimeningitis debida a granulomatosis de Wegener o arteritis de células gigantes.Discusión patológica:


Dr. James R. Stone: La revisión de la muestra de la biopsia de labio reveló glándulas salivales menores con agregado linfoide y un infiltrado linfoide difuso leve. Estos hallazgos son sugestivos de síndrome de Sjogren en un contexto apropiado pero no son por si solos, diagnósticos. La muestra de la biopsia de arteria temporal mostró hiperplasia intimal leve de la arteria temporal derecha, sin inflamación. La hiperplasia de la íntima en arterias musculares de tamaño mediano, resistentes a la aterosclerosis, mas a menudo sugieren cambios secundarios a la edad, tabaquismo y trauma repetitivo. (36,37)
El procedimiento diagnóstico fueron biopsias de la arteria temporal izquierda y de la duramadre. La arteria temporal izquierda mostró inflamación granulomatosa que afectaba primariamente ramas de la arteria temporal superficial (Figura 2ª), extendiéndose a pequeñas arterias musculares adyacentes. Había solo necrosis focal y no había evidencias de granulomas tipo sarcoide (38) o vasculitis leucocitoclástica de pequeños vasos. La biopsia de la duramadre contenía un infiltrado inflamatorio rico en linfocitos comprometiendo las pequeñas arterias (Figura 2B). La tinción para hongos fue negativa.
Los hallazgos patológicos son característicos de vasculitis primaria. De las vasculitis primaria, las dos a considerar son la arteritis de células gigantes y la granulomatosis de Wegener. Aunque la granulomatosis de Wegener puede afectar ambas arterias temporales y la duramadre, la ausencia de necrosis sustancial, la inflamación granulomatosa extravascular y vasculitis leucocitoclástica hacen el diagnóstico de granulomatosis de Wegener improbable. Los hallazgos histológicos de las arterias temporales son característicos de arteritis de células gigantes (36,39,40), que puede también comprometer pequeñas arterias musculares, (39,40) como en este paciente. Aunque el compromiso intracreaneal por arteritis de células gigantes es inusual, un pequeño número de autopsias reportan compromiso de arterias intracraneales de tamaño mediano (41,42) o la arteritis de células gigantes de la dura(43,44,45,46)
Dr. Harris: Dr. Friday, podría decirnos que ocurrió con el paciente?


Dr. Friday: Los corticoides son la piedra angular del tratamiento de pacientes con arteritis de células gigantes, típicamente se comienza con 0,5 a 1 mg/kg de peso corporal por día con ajustes de acuerdo a la respuesta clínica y al nivel de marcadores inflamatorios séricos. Un reporte reciente sugiere que los pulsos de corticoides en el momento del diagnóstico puede reducir la dosis acumulativa de corticoides en 1 año en pacientes con arteritis de células gigantes,(47) pero esta observación requiere ulterior validación. Debido a la compleja presentación inicial y debido a que la infección todavía era considerada la terapia con corticosteroides fue retirada hasta que se confirmó el diagnóstico de arteritis temporal. Recién entonces se comenzó con prednisona 60 mg.
Terapias adicionales ayudan a reducir las complicaciones relacionadas con el tratamiento. Para la prevención de la osteoporosis inducida por corticosteroides se le administró calcio, vitamina D t bifosfonatos por vía oral de acuerdo a las recomendaciones del American Collage of Rheumatology. (48) Los pacientes que están recibiendo terapiaantiplaquetaria 8bajas dosis de aspirina o clopidogrel) o terapia anticoagulante (warfarina) por otros motivos en el momento del diagnóstico de arteritis de células gigantes tienen menos complicaciones isquémicas que los pacientes que no estaban recibiendo antiplaquetarios ni anticoagulantes.(49,50) El paciente estaba tomando 81 mg de aspirina por día la cual fue continuada. Se le administró un inhibidor de bomba de protones. Trimetoprima –sulfametoxazol fue prescripto como profilaxis contra neumonía por Pneumocystis jiroveci usado en pacientes sometidos a moderadas a altas dosis de corticosteroides. (51,52)
La cefalea del paciente mejoró inmediatamente después de una dosis de prednisona. Después de la segunda dosis desapareció la claudicación mandibular, y dentro de la primer semana desaparecieron las mialgias y la fatiga. La eritrosedimentación y la PCR cayeron rápidamente. Con los intentos de reducir la dosis de prednisona en los siguientes 3 meses, la cefalea y las mialgias recurrieron, con leve aumento de la eritrosedimentación y la PCR, pero respondieron bien cuando se subió la dosis. Después de aproximadamente 5 meses la prednisona fue disminuida sin recurrencia de los síntomas a una dosis diaria de 5 mg por día al año. La excelente respuesta a la monoterapia con corticosteroides es típica de la arteritis de células gigantes.
Dr. Chen: El seguimiento con RMN de cerebro y de la hipófisis después de 3 meses de corticosteroides (Figura 1E) revelaron marcado mejoramiento en el realce paquimemíngeo y en el engrosamiento, con algún engrosamiento residual. El realce nodular del tallo pituitario estaba casi resuelto.
Dr. Harris: Dr. Utz, podría vd comentarnos la evaluación endocrinológica?
Dr. Andrea L. Utz (Endocrinología): Yo vi a este paciente aproximadamente 8 semanas después del alta, para el manejo de la diabetes insípida. El test de deprivación de líquidos era compatible pero no diagnóstica de diabetes insípida ya que los tests se terminaron prematuramente antes de desarrollar elevación del sodio ni la osmolaridad. Una dosis intranasal de de 20 ug de acetato de desmopresina produjo un aumento de mas de un 50% de la osmolaridad urinaria, compatible con diabetes insípida central. Los síntomas del paciente se resolvieron después de la administración diaria de 10 ug de acetato de desmopresina inhalada, y el nivel de sodio permaneció normal. Por lo tanto opté por continuar el tratamiento con acetato de desmopresina sin repetir el test de deprivación líquida. Le indiqué al paciente que debía tomar desmopresina de acuerdo al volumen urinario y tomar tanto líquido como sea necesario para controlar su sed. Ya que los corticosteroides pueden conducir a la resolución de la diabetes insípida la dosis de desmopresina puede bajarse y así evitar el riesgo de hiponatremia.
También fueron testeadas otras hormonas pituitarias. La TSH y la T4 libre eran compatibles con hipotiroidismo primario tratado. El tuvo dos mediciones de testosterona plasmática que estaban moderadamente bajas que pueden haberse debido a disfunción del infundíbulo y de la hipófisis, el uso de altas dosis de corticosteroides, o a enfermedad crónica. Yo inicié reemplazo con testosterona por su efecto anabólico en hueso y músculo , particularmente en el contexto de uso de corticosteroides. El nivel de factor de crecimiento 1 insulina-like estaba en el medio de los valores normalessugiriendo que no había defecto severo de hormona de crecimiento. Su nivel de prolactina era normal. A los 18 meses cuando su dosis de corticosteroides habían bajado por debajo de la dosis de la terapia Standard, un test de estimulación con cosintropina fue llevado a cabopara asegurar que el paciente tuviese buena suficiencia adrenal. Él continuó aplicándose acetato de desmopresina y testosterona 2 años después del diagnóstico.
Dr. Harris: Dr. Brass, yo creo que usted tiene alguna información adicional sobre el seguimiento.
Dr. Brass: Catorce meses después del alta, el paciente describió un nuevo patrón de cefalea: intermitente, leve, matutina que duraba 1 a 2 horas, con despertares nocturnos, ronquidos, excesiva somnolencia diurna, sensación de sueño no reparador después de una noche de sueño, ganancia de 15 kg de peso y síntomas depresivos. La cefalea matutina es un síntoma común de la apnea obstructiva del sueño. (53,54,55,56,57) En base a la constelación de síntomas, y a un examen neurológico normal, yo obtuve una polisomnografía, que reveló trastornos en el índice de apnea (el número de episodios de apnea hipopnea obstructiva con esfuerzos respiratorios y despertares por hora) de 41, que estuvieron también asociados a desaturación de oxígeno por debajo de 82% durante la fase de movimientos oculares rápidos. Trastornos en el índice de apnea/hipopnea de más de 30 con excesiva somnolencia diurna es considerada diagnóstica de apnea obstructiva del sueño. (58)
Nuestro médico interno sospechó originariaente apnea obstructiva del sueño en este paciente como causa de la cefalea crónica diaria. Este hallazgo final ilustra la importancia de buscar otras condiciones asociadas con cefalea y reevaluar a los pacientes que se presentan con un patrón diferente de cefalea
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