Neuropatías por atrapamiento de miembros inferiores

 

Autor/a: Michael P. Bowley, Christopher T. Doughty. Med Clin N Am (2018) Introducción

Las neuropatías por atrapamiento de las extremidades inferiores pueden ocurrir por procesos benignos (por e., estiramiento el nervio peroneo por el arrodillamiento prolongado) o, por problemas médicos extremos (por ej., compresión del nervio femoral después de una hemorragia retroperitoneal).

Como tal, los síntomas y signos del atrapamiento del nervio se puede hallar en cualquier entorno médico.

Dado el dolor significativo, la pérdida de la sensibilidad, la falta de coordinación, la debilidad y discapacidad funcional que pueden resultar, esta condición puede ser atendida por internistas, clínicos y cirujanos por igual, que estén familiarizados con el síndrome de compresión y atrapamiento del nervio.

Neuropatías por atrapamiento de las extremidades inferiores

> Neuropatía femoral

La neuropatía femoral es una condición rara que se manifiesta por la debilidad de la flexión de la cadera y la extensión de la rodilla, con pérdida sensitiva, e involucra al muslo anterior y medial y la parte medial inferior de la pierna.

El nervio femoral se forma dentro del músculo psoas a partir de las porciones de las raíces nerviosas L2, L3 y L4, para seguir un trayecto hacia abajo entre el psoas y los músculos ilíacos, debajo de la fascia iliaca, en el espacio retroperitoneal. La inervación motora de los músculos psoas e ilíacos proviene del nervio femoral en su trayecto a través del abdomen.

Luego, el nervio emerge en el muslo al pasar profundamente por el ligamento inguinal, lateral a la arteria femoral. Aquí se divide en una rama anterior, que brinda inervación motora los músculos sartorio y pectíneo, e información sensorial a la piel del muslo anterior y medial. La otra rama lateral da inervación motora a cuádriceps y luego continúa como nervio safeno sensitivo puro, que proporciona sensibilidad a la piel de la parte medial inferior de la pierna.

Figura 1

A) Nervio femoral. El nervio femoral surge de las raíces L2-L4 y emerge del músculo psoas; desciende a través de la pelvis hacia la fascia ilíaca para salir profundamente por el ligamento inguinal, lateral a la arteria femoral. Sitios comunes  de compresión: espacio retroperitoneal y en la profundidad del ligamento inguinal. (B) El nervio femoral suministra sensibilidad desde la parte media y anterior del muslo, y desde la parte inferior de la pierna medial (a través del nervio safeno). (De [A] Craig EJ, Clinchot DM Neuropatía femoral. en: Frontera WR, Silver JK, Rizzo TD, editores. Lo esencial de lo físico. Medicina y rehabilitación. 3ª edición. Filadelfia: Saunders; 2015, con permiso;  [B] Kim DH, Hudson AR, Kline DG. Nervio femoral en: Kim DH, Hudson AR, Kline DG, editores. Atlas de la cirugía del nervio periférico. 2ª edición. Filadelfia: Saunders; 2013, con permiso.)

La lesión del nervio femoral puede ocurrir en el espacio retroperitoneal o, cuando cruza profundamente por el ligamento inguinal. La posición sostenida durante la litotomía en, los procedimientos selectivos urológicos o ginecológicos o, durante el parto, puede provocar estiramiento o compresión excesivos del nervio femoral, en el ligamento inguinal.

La hemorragia retroperitoneal puede comprimir el nervio debajo de la fascia ilíaca poco complaciente; es muy importante si el paciente se queja de dolor abdominal concomitante o está anticoagulado.

La lesión femoral también puede ocurrir después de una cirugía o procedimiento en el triángulo femoral, como el cateterismo vascular. El diagnóstico de neuropatía femoral se basa en gran medida en el examen clínico, que muestra déficit sensitivo y motor en el territorio inervado por este nervio.

La debilidad de la flexión de la cadera es un hallazgo clave del examen para su localización; las lesiones por encima del ligamento inguinal en el espacio retroperitoneal pueden afectar la flexión de la cadera, mientras que las que están por debajo del ligamento inguinal no lo hacen.

Es importante considerar los trastornos del plexo lumbar o la radiculopatía lumbar (L2-L4) en el diagnóstico diferencial; el examen neurológico puede ayudar a diferenciarlas.

El déficit sensitivo en la parte medial proximal del muslo (inervada por el nervio obturador) o lateral del muslo (inervada por el nervio femorocutáneo) debe hacer sospechar otro diagnóstico. Del mismo modo, la debilidad del aductor de cadera (inervado por el nervio obturador) o de la dorsiflexión del tobillo (inervado por el nervio peroneo) sería inconsistente con una neuropatía femoral.

Los estudios de conducción nerviosa tienen un papel limitado para confirmar el atrapamiento del nervio femoral. La evaluación del nervio está restringida a su segmento distal al ligamento inguinal; la compresión del nervio en el abdomen o en el ligamento inguinal no puede ser demostrada en forma directa . Después de la lesión femoral unilateral, los estudios de conducción nerviosa ayudan a estimar el pronóstico.

Los pacientes con una reducción >50% de la amplitud de la respuesta motora en el lado afectado, en comparación con el lado no afectado (que se correlaciona con la pérdida del axón) más probablemente tendrán una recuperación incompleta o retrasada.

En casos de diagnóstico etiológico dudoso, puede ser útil la ecografía neuromuscular. El nervio femoral se puede visualizar en la ecografía desde 10 cm por encima hasta 5 cm por debajo del ligamento inguinal y, por lo tanto, el nervio puede ser visualizado en un sitio de atrapamiento conocido.

Las anormalidades en la forma del nervio, el área de sección transversal o la contextura pueden reforzar una sospecha clínica de atrapamiento y lesión nerviosa. Ante la sospecha de que una masa intraabdominal o hematoma son la causa de la compresión del nervio femoral, es esencial solicitar estudios de imagen, como la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética (RM).

La identificación de un hematoma es importante, porque la intervención temprana, como la suspensión de la anticoagulación, y la posible descompresión quirúrgica, pueden ser críticas para la recuperación del paciente y el grado de discapacidad de por vida.

Aunque la descompresión quirúrgica en todos los casos es controvertida, la evidencia de inestabilidad hemodinámica y empeoramiento de la disfunción neurológica son indicaciones apropiados para la decisión quirúrgica.

El tratamiento de la mononeuropatía femoral implica eliminar o limitar los factores que conducen a la compresión nerviosa. El tratamiento es sintomático y puede incluir fisioterapia, fortalecimiento y ortesis. En general, el pronóstico es favorable; dos tercios de los pacientes muestran evidencia de mejoría funcional dentro de los 2 años del inicio de los síntoma.

> Neuropatía femorocutánea lateral (meralgia parestésica)

Es la lesión del nervio femorocutáneo lateral que provoca el síndrome clásico de ardor, dolor, parestesias, entumecimiento e hipersensibilidad táctil aislada de la piel de la parte anterolateral del muslo (conocido como meralgia parestésica).

Figura 2

El nervio femorocutáneo lateral se forma el nervio cutáneo femoral lateral a partir de las raíces nerviosas L2 y L3, atraviesa el abdomen y emerge en los tejidos subcutáneos del muslo, cerca de la espina ilíaca superior anterior, el ligamento inguinal y la inserción tendinosa del músculo sartorio. Este nervio sensitivo puro proporciona sensibilidad al muslo lateral, desde el trocánter mayor hasta la rótula. (De Preston DC, Shapiro BE. Plexopatía lumbosacra. En: Preston DC, Shapiro BE, editores. Electromiografía y trastornos neuromusculares. 3ª edición. Filadelfia: Saunders; 2013; con permiso.)

Es considerada la segunda mononeuropatía más común de las extremidades inferiores (después de la neuropatía peronea común). La diabetes y la obesidad son factores de riesgo conocidos. El nervio femorocutáneo lateral deriva de las raíces nerviosas L2 y L3 y toma un curso oblicuo a través del abdomen, saliendo cerca del ligamento inguinal y la espina ilíaca anterosuperior.

Su proximidad a estas estructuras en el borde pélvico coloca al nervio en riesgo de atrapamiento. Estudios anatómicos detallados demuestran una variación significativa en el curso del nervio, con algunas partes de su trayecto más asociadas al riesgo de compresión, específicamente cuando el nervio pasa sobre la cresta ilíaca, al pasar por el ligamento inguinal o dentro de la inserción tendinosa del músculo sartorio.

Las causas conocidas de neuropatía femorocutánea lateral son numerosas e incluyen las lesiones por compresión o estiramiento excesivo por ropa ajustada (pantalones, cinturones), o por un teléfono inteligente o tableta que se llevan en el cinturón apoyados con demasiada frecuencia en el regazo o, el peso de un abdomen grande en personas obesas, embarazadas o en presencia de la ascitis de la insuficiencia hepática o, la compresión aguda de un cinturón de seguridad durante un accidente vehicular.

El daño del nervio también puede ser iatrogénico, durante los abordajes quirúrgicos anteriores de la cadera o la pelvis, al insertar la clavija en la espina ilíaca anterosuperior para la fijación externa de la pelvis, o, durante la extracción de injertos óseos.

En general, el diagnóstico de meralgia parestésica es clínico y depende de una historia clínica y un examen detallados demostrando dolor, parestesias, entumecimiento o hipersensibilidad cutánea estrictamente limitada a la distribución sensitiva de este singular nervio.

El examen de un paciente con meralgia parestésica pondrá en evidencia un área muy bien delimitada de hipoestesia o anestesia restringida a la parte anterolateral del muslo, desde el trocánter femoral hasta el margen superior de la rótula, o un área más restringida dentro de estos límites.

Como el nervio femorocutáneo lateral es un nervio sensitivo puro, no debería haber déficits motores, en cuyo caso hay que diferenciar a la meralgia parestésica de una radiculopatía en L2, que presenta anomalías sensitivas similares, pero puede presentar dificultades con la flexión de la cadera debido a la debilidad muscular del psoas.

En la radiculopatía L2, las anomalías sensitivas suelen tener límites menos remarcados que la mononeuropatía femorocutánea lateral (debido a la superposición de los dermatomas sensitivos entre L2 y sus raíces nerviosas adyacentes), mientas que también puede estar involucrada la parte medial del muslo.

Para apoyar el diagnóstico se puede realizar una evaluación electrodiagnóstica del nervio femorocutáneo lateral, aunque no es una conducta rutinaria. El examen de este nervio es técnicamente problemático dada la variabilidad de su trayectoria cuando sale del abdomen y al atravesar los tejidos subcutáneos del muslo.

El tratamiento es, en gran parte, de apoyo, y la mayoría de los casos mejoran espontáneamente. En general, debe centrarse en la tranquilidad, evitando posibles factores exacerbantes, y promover la pérdida de peso cuando se considera que la obesidad es un factor influyente.

Los medicamentos anticonvulsivantes y antidepresivos pueden ayudar a reducir el dolor neuropático. Los corticosteroides o las inyecciones anestésicas y la descompresión quirúrgica rara vez se utilizan.

> Neuropatía peronea 

La neuropatía peronea es la neuropatía compresiva más común en las extremidades inferiores. La lesión del nervio peroneo causa clásicamente una caída del pie con debilidad del tobillo, dorsiflexión de los dedos, eversión del pie, entumecimiento en la parte inferior de la pierna lateral y el dorso del pie y una marcha característica equina o steppage.

Las fibras nerviosas del nervio peroneo provienen de L4, L5 y S1. Antes de formar el nervio ciático, las raíces nerviosas transcurren por el plexo lumbosacro y se combinan con las fibras nerviosas destinadas al nervio tibial. El nervio ciático corre por la parte posterior del muslo antes de ramificarse en el peroneo común y los nervios tibiales, por encima de la fosa poplítea.

El nervio peroneo común se envuelve alrededor de la cabeza del peroné en la parte inferolateral proximal de la pierna. El nervio es propenso a la compresión o la lesión por estiramiento excesivo en el sitio de la protuberancia ósea.

Fig. 3

Trayecto anatómico del nervio peroneo. El nervio ciático se divide en nervio peroneo común y tibial en la parte posterior del muslo, proximal a la fosa poplítea. En su curso lateral, el nervio peroneo común se envuelve alrededor de la cabeza del peroné, donde es propenso a la compresión por fuerzas externas y al estiramiento excesivo.

Además de suministrar inervación motora a los músculos para la eversión del pie y la dorsiflexión del tobillo y del pie, el nervio peroneo también proporciona sensibilidad desde la cara lateral de la parte inferior de la pierna y el dorso del pie. (De Haymaker W, Woodhall B. Peripheral nerve injuries.. 2ª edición. Filadelfia: WB Saunders; 1953; con permiso.)

Por debajo de la cabeza del peroné, el nervio se divide una rama superficiales y una profunda. La rama superficial proporciona sensibilidad al dorso del pie y la cara lateral del tercio inferior de la pierna, y también la inervación motora del músculo peroneo largo, que provoca la eversión del pie.

La rama profunda proporciona sensibilidad desde el primer espacio interdigital del piel e inervación motora para la dorsiflexión del tobillo (músculo tibial anterior), los dedos de los pies (extensor largo del dedo del pie) y, el músculo extensor brevis del hallux).

La compresión del nervio peroneo ocurre más comúnmente en la cabeza del peroné, por a un trauma o una compresión externa prolongada secundaria a un efecto de masa (p. ej., quiste ganglionar), a la presión durante la inmovilización prolongada (por ej., durante la anestesia, o por la presencia de un yeso u ortesis) o, al cruce habitual de la pierna.

La delgadez o el adelgazamiento son factores de riesgo para la neuropatía peronea, presumiblemente porque la pérdida de tejido blando subcutáneo pone al nervio en mayor riesgo de compresión. El estiramiento excesivo durante la posición prolongada en cuclillas también puede dañar el nervio.

La caída del pie propia de la neuropatía peronea debe diferenciarse de las lesiones más proximales del nervio ciático, plexo lumbosacro o raíces nerviosas L4-S1, ya que todas pueden causar debilidad del tobillo, dorsiflexión de los dedos y eversión del pie.

La inversión del pie, mediada por el músculo tibial inervado por el nervio tibial posterior, no estará presente en la mononeuropatía peronea, pero podría estarlo en la mononeuropatía ciática, las lesiones del plexo lumbosacro o en la radiculopatía lumbosacra (principalmente cuando participa la raíz L5).

Antes de evaluar la inversión en un paciente con caída del pie, se debe hacer la dorsiflexión pasiva hasta una posición neutral, porque las pruebas en la posición "caída" o con la planta flexionada pueden dar como resultado una sensación de debilidad falsa.

La debilidad en la flexión plantar del tobillo (en la que intervienen los músculos gastrocnemios [gemelos] nervados por el tibial); L5-S2) o la debilidad de la abducción de la cadera (mediada por el músculo glúteo medio inervado por el glúteo superior; L5-S1) también debe despertar la sospecha de otras etiologías.

Por último, una mononeuropatía peronea aislada no afecta los reflejos tendinosos profundos, mientras que el reflejo patelar (L4) o el reflejo gastrocnemio/reflejo soleus (S1) pueden verse afectados por lesiones más proximales.

Para evaluar la neuropatía peronea son de gran utilidad los estudios electrofisiológicos en la cabeza del peroné.

La conducción nerviosa y la electromiografía con aguja pueden ayudar a localizar bien el sitio de la lesión del nervio peroneo y mostrar signos de compresión focal en la cabeza del peroné. Por otra parte, se puede evaluar la gravedad de la compresión nerviosa y la extensión de la lesión axonal, lo que da información del pronóstico.

Otras modalidades diagnósticas, como la ecografía nerviosa o la RM no se usan en forma rutinaria, pero son útiles cuando se sospecha que existe una lesión que comprime masivamente al nervio.

Un enfoque razonable sería considerar imágenes en cualquier paciente con un diagnóstico clínico o electrofisiológico de neuropatía peronea, pero que no tiene un historial claro o factores de riesgo para pensar en una compresión. En general, el pronóstico de la neuropatía peronea compresiva es favorable.

El cuidado es de apoyo, centrándose en la educación del paciente, eliminando los factores de incitación cuando sea posible, e indicando el uso de dispositivos de apoyo, como las ortesis del tobillo y del pie para ayudar con pie péndulo. Los predictores de resultados desfavorables son la evidencia de lesión por denervación en la electromiografía, la debilidad severa desde el inicio y la edad.

La descompresión quirúrgica es controvertida y la derivación quirúrgica debe limitarse a los pacientes que no mejoran a pesar de varios meses de tratamiento conservador, o que tienen síntomas progresivos sin una clara causa subyacente de atrapamiento.

La neuropatía tibial posterior (síndrome del túnel tarsal) se debe a la compresión del nervio tibial posterior en el túnel tarsal; es poco frecuente y se caracteriza por dolor, pérdida de la sensibilidad y parestesias en la parte medial del tobillo y el talón, la planta y los dedos del pie.

Los pacientes también pueden quejarse de cólicos del pie y, en casos graves, informan debilidad de la flexión de los dedos del pie y abducción, con atrofia de los músculos plantares. Los síntomas tienden a empeorar con actividades como caminar y correr y empeoran con el transcurso del día.

 El túnel del tarso se localiza en el tobillo medial, con un suelo óseo formado por la parte distal de la tibia, el astrágalo y el calcáneo, y un techo, formado por el retináculo flexor fibroso, que se extiende desde el maléolo medial hasta el hueso calcáneo. El contenido del túnel tarsal incluye el nervio tibial posterior, la arteria y la vena, así como los tendones del músculo tibial posterior, el flexor largo del dedo gordo y los músculos flexores largos de los dedos del pie.

La compresión del nervio puede ocurrir por el estrechamiento del túnel tarsal. Es sabido que ciertas posiciones del pie, particularmente la eversión y la flexión plantar del tobillo, restringen sus dimensiones.

Otras causas potenciales son la inflamación de los tejidos blandos (por ej., artritis reumatoidea, tendinitis del flexor), masa (por ej., tumor), edema (por ej., mixedema en el hipotiroidismo, picaduras, edema por sobrecarga de volumen), los trastornos vasculares (por ej., venas varicosas) o lesiones óseas (por ej., osteofitos u osteocondroma).

Fig. 4

Túnel tarsiano. Los límites anatómicos del túnel tarsiano son: un piso formado a partir de la tibia, astrágalo y calcáneo, y un techo, representado por el retináculo de los músculos flexores, que se une al maléolo interno y al calcáneo.

Su contenido incluye: parte posterior del nervio tibial, arteria y vena, tendones del tibial posterior, flexor largo del dedo gordo, y flexor de los músculos del dedo gordo. (De Del Toro DR. Neuropatía tibial. (síndrome del túnel tarsal). En: Frontera WR, Silver JK, Rizzo TD, editores. Essentials of physical medicine and rehabilitation Medicina y rehabilitación. 3ª edición. Filadelfia: Saunders; 2015; con permiso.)

El espectro de síntomas de la neuropatía tibial posterior puede variar considerablemente dependiendo de la causa de la compresión de la raíz nerviosa y la relación anatómica del nervio y sus ramas dentro del túnel tarsal.

El nervio tiene 3 ramas terminales: el nervio calcáneo medial (proporciona sensibilidad al talón medial), y los nervios plantares medial y lateral, que dan sensibilidad a los respectivos lados de la planta del pie, como así la  inervación motora de los músculos profundos de la cara plantar del pie.

El sitio donde el nervio tibial posterior se divide en cada una de sus varía, y puede ser proximal, interno o distal al túnel tarsal. Por lo tanto, el sitio de origen de las ramas nerviosas terminales en relación con el sitio comprimido puede provocar síntomas heterogéneos en cada paciente.

El síndrome del túnel tarsal es raro, por lo que la presencia de dolor de pie y síntomas sensit6ivos suele tener otra explicación. Otros trastornos neurológicos para considerar son la radiculopatía (L4-S1), la neuropatía tibial proximal, la polineuropatía y el neurinoma de Morton.

Los cuadros que se asemejan a estas neuropatías son los espolones calcáneos o las bursitis, la tendinitis del flexor largo del dedo gordo o de los flexores de los dedos o, la fascitis plantar.

El examen de un paciente con sospecha de síndrome del túnel tarsal debe incluir el examen de la sensibilidad cuidadoso que confirme las anomalías limitadas al talón, la planta del pie y los dedos de los pies, así como el examen motor, para evaluar la debilidad de la flexión o la abducción de los dedos.

La evidencia de pérdida franca de la sensibilidad ayuda a limitar el diagnóstico diferencial a las condiciones neurológicas y a descartar los cuadros miméticos musculoesqueléticos.

Se han propuesto muchas maniobras provocativas que pueden ayudar a hacer el diagnóstico. El signo de Tinel, caracterizado por la aparición de parestesias en la distribución del nervio cuando se percute el túnel tarsal, tiene poca sensibilidad y puede ser positivo tanto en pacientes con polineuropatía como en sujetos normales.
 

Las maniobras de provocación adicionales son las siguientes: Prueba de la dorsiflexión-eversión: se realiza la dorsiflexión pasiva y la eversión del tobillo durante 5-10 segundos. Es positiva si produce dolor o entumecimiento en el tobillo o la planta del pie.    La prueba de Trepman: se realiza la flexión plantar pasiva y la inversión del pie. Es positiva si provoca dolor o entumecimiento en el tobillo o la planta del pie.   Prueba de la compresión triple, que combina las pruebas de Trepman y Tinel.

Las pruebas de más utilidad diagnóstica son la dorsiflexión-eversión y la triple compresión, con sensibilidades y especificidades de 0,98 y 1,00 y 0,86 y 1,00, respectivamente. La importancia de los estudios de conducción nerviosa es cuestionable porque no existe información confiable acerca de su sensibilidad y especificidad.

La RM y la ecografía del túnel tarsal pueden confirmar una sospecha clínica del trastorno y ofrecer más información sobre el tipo de compresión. La ecografía ofrece mayor posibilidad de detectar la compresión si se hace en condiciones dinámicas.

El tratamiento recomendado para el síndrome del túnel tarsal es el conservador, especialmente en ausencia de debilidad motora o atrofia. Esto puede incluir ortesis personalizadas, vendaje, estiramientos, aparatos ortopédicos, masajes y medicamentos antiinflamatorios y analgésicos.

Si hay debilidad, se deben solicitar imágenes y derivar al paciente al traumatólogo cirujano, para efectuar la descompresión mediante microcirugía, aunque es importante tener en cuenta que la evidencia sobre la eficacia de la liberación del túnel tarsal es en gran parte equívoca.

Guías futuras y resumen

Las neuropatías compresivas son una causa común de debilidad y pérdida sensitiva en la pierna, y puede conducir a una discapacidad funcional importante. Para cualquier médico de cualquier disciplina es importante estar familiarizado con los síntomas, signos y factores desencadenantes que contribuyen a la compresión del nervio.

A menudo, para establecer el diagnóstico es suficiente el examen cuidadoso y, cuando hay dudas, la electrofisiológica y las imágenes, incluida la ecografía neuromuscular, las que pueden ofrecer valiosa información adicional.

Para los pacientes con síntomas sensitivos, transitorios o puros, está indicado el tratamiento conservador, incluyendo la evitación de los factores desencadenantes y el fortalecimiento, lo que suele ser suficiente para la recuperación. Cuando se evidencia debilidad motora progresiva, se debe considerar la cirugía descompresiva.

Meningitis bacteriana prevenible por vacuna

 Autor/a: George A. Syrogiannopoulos , MD, Aspasia N. Michoula, MD, and Ioanna N. Grivea, MD Pediatr Infect Dis J. 2022 Aug 5 10-1097

Introducción

La meningitis bacteriana aguda se caracteriza por infección e inflamación dentro del espacio subaracnoideo y provoca una morbilidad y mortalidad significativas en todo el mundo, en particular en los lactantes.1–3 Su incidencia y prevalencia varían según la región geográfica y a lo largo del tiempo.4,5 El cinturón africano de la meningitis, que afecta a la región subsahariana con 26 países y que se extiende desde Senegal hasta Etiopía presenta la mayor incidencia de meningitis, con un estimado de 80000 casos sospechosos que resultaron en más de 4000 muertes en 2009, por ejemplo.2

Revisiones sistemáticas de estudios sobre meningitis bacteriana, que incluyeron países de medianos y altos ingresos, mostraron tasas variables de letalidad que oscilan entre el 5 % y el 30 % de los casos, que se informaron principalmente por la gran variación en la presentación a los servicios médicos, el acceso a la atención médica y los recursos médicos.6,7 Además, los supervivientes de la meningitis bacteriana pueden desarrollar una serie de secuelas, como pérdida de la audición, retraso en el desarrollo y bajo rendimiento escolar, dependiendo de la edad del paciente y del organismo infeccioso.6,7

Un metanálisis de 61 estudios evaluables publicados entre 2012 y 2017 evaluó la prevalencia de la meningitis bacteriana en varias regiones geográficas y grupos de edad. Mostró que los agentes etiológicos más comunes de la meningitis bacteriana eran Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae con medias ponderadas de frecuencia en regiones geográficas y grupos de edad que oscilaban entre 3,2 % y 47,0 % y entre 9,6 % y 75,2 %, respectivamente.

Las medias ponderadas de la frecuencia de Haemophilus influenzae en regiones geográficas, estratificadas por edad, oscilaron entre el 0,2 % y el 15,5 %.2 El diagnóstico clínico de la meningitis puede ser difícil, especialmente en lactantes pequeños que no presentan los signos/síntomas clásicos de la enfermedad. 8 En la mayoría de los pacientes, el diagnóstico etiológico no está disponible debido a una combinación de factores que incluyen la administración previa de tratamiento antimicrobiano, la falta de disponibilidad de las pruebas diagnósticas existentes en algunos centros y las dificultades técnicas en el diagnóstico de ciertos patógenos.8, 9

Vacunas polisacáridas que ofrecen protección contra el neumococo , meningococo o H. influenzae tipo b han estado disponibles durante más de 4 décadas.10,11 Sin embargo, su uso generalizado se ha visto obstaculizado por una serie de desventajas: (1) baja respuesta de anticuerpos en niños menores de 2 años de edad, (2)) disminución rápida de anticuerpos protectores en niños pequeños, (3) ausencia de memoria inmunológica en la reexposición, (4) incapacidad para superar la hiporrespuesta inmunitaria a la siguiente dosis y (5) efecto mínimo o nulo sobre el transporte nasofaríngeo u orofaríngeo, lo que impide el desarrollo de la protección colectiva.12,13 Estas limitaciones han sido superadas por el desarrollo de vacunas conjugadas de polisacáridos, en las que se une covalentemente a un polisacárido de la cápsula microbiana.11

Las vacunas conjugadas que se dirigen a serogrupos o serotipos específicos de las bacterias más prevalentes han contribuido a una menor carga de meningitis bacteriana en los Estados Unidos, 14 el Reino Unido15 y otros países a nivel mundial.3, 16

Recientemente, las vacunas basadas en proteínas contra la enfermedad meningocócica del serogrupo B (MenB) se han agregado al arsenal contra la meningitis.

H. INFLUENZAE TIPO b

H. influenzae se puede distinguir en 6 serotipos (a-e) según su cápsula de polisacárido única o puede no estar encapsulada. Antes de la vacunación de rutina, el serotipo b era una de las principales causas de meningitis bacteriana, especialmente en niños pequeños.

En Estados Unidos, antes de que estuviera disponible la vacuna, la incidencia anual de meningitis por H. influenzae tipo b (Hib) en niños de 0 a 4 años era de 50 a 60/100 000. Esta incidencia, por razones no identificadas, fue más del doble del promedio ponderado previo a la vacunación para Europa (23 casos/100 000), así como para gran parte de América del Sur, Asia y Oceanía (20 casos/100 000).17, 18

El uso rutinario de vacunas conjugadas de Hib administradas a los 18 meses de edad se introdujo inicialmente en los Estados Unidos en 1987 y posteriormente se estableció a los 2 meses de edad en 1991, seguido por la mayoría de los países industrializados en la década de 1990. Solo unas pocas vacunas en la historia han logrado una disminución tan dramática en la incidencia de sus enfermedades objetivo durante un período tan corto como las vacunas conjugadas contra Hib.17 La impresionante disminución de la "incidencia en todas las edades" de la meningitis por Hib: más del 97% entre 1986 y 2007—ilustra el profundo efecto de las vacunas conjugadas Hib en toda la población de los Estados Unidos.19 

La disminución en la incidencia de meningitis por Hib luego de la implementación de las vacunas conjugadas contra Hib en el Programa Nacional de Inmunización (NIP) de los países europeos también fue grande y rápida. 3,18

Varios calendarios de vacunas conjugadas se utilizan globalmente, como 2 dosis primarias más 1 refuerzo, 3 dosis primarias sin refuerzo y 3 dosis primarias más 1 refuerzo; la dosis primaria inicial se puede administrar a las 6 u 8 semanas de edad18 Las vacunas conjugadas contra Hib se han implementado ampliamente en países desarrollados y se usan cada vez más en países de recursos limitados.

Se han observado reducciones grandes y sostenidas en la meningitis por Hib en muchos programas de inmunización apoyados por la Alianza Global para Vacunas e Inmunización en África, donde se introdujo la vacunación contra Hib utilizando un calendario de vacunación 3+0.18,20 Los resultados de 2 metanálisis no están a favor de ningún programa de vacunación en particular.21,22

A fines de 2020, la vacuna Hib se había implementado en 192 Estados miembros de la Organización Mundial de la Salud. La cobertura mundial con 3 dosis de la vacuna Hib se estima en un 70%. No obstante, muchos niños siguen sin vacunarse o parcialmente vacunados, especialmente en países de bajos ingresos. Por lo tanto, los esfuerzos para disminuir aún más la carga de la enfermedad invasiva por Hib siguen siendo una alta prioridad.18

La inmunización infantil contra Hib proporciona protección directa e indirecta, es decir, reduce la colonización faríngea de Hib en niños vacunados para reducir la transmisión a otros miembros de la comunidad.3, 20 Sin embargo, los niños no son el único reservorio de Hib, y siguen ocurriendo casos raros en poblaciones altamente inmunizadas, especialmente en adultos y ancianos.3

Actualmente, en los países industrializados, hay pocos casos debido a otros H. influenzae, más comúnmente debido a aislados que pertenecen a los serotipos a o f, o que no son tipificables (no encapsulados).3, 19, 20

N. MENINGITIDIS

La enfermedad meningocócica invasiva (EMI) representa una infección grave que afecta principalmente a lactantes y niños pequeños, con un pico menor en adolescentes y adultos jóvenes. Sus principales presentaciones clínicas son meningitis (casi la mitad de los casos), sepsis o una combinación de ambas.

Los datos sobre la carga de la enfermedad a menudo se refieren al total de casos de EMI sin distinguir los casos de meningitis de aquellos sin inflamación meníngea. La epidemiología de los serogrupos de N. meningitidis es impredecible y difiere geográfica y temporalmente.23

Vacunas conjugadas

La enfermedad meningocócica del serogrupo C (MenC) ha sido la segunda enfermedad prevenible por vacunación que se atacó con una vacuna conjugada. Se introdujo en muchos NIP después de 1999. Su implementación en el Reino Unido en ese año fue apoyada por una intensa campaña de actualización dirigida a todos los niños menores de 19 años (posteriormente ampliada a 24 años).10

Protección del rebaño, incluida la reducción de casos de MenC en adultos y ancianos, ocurrieron inmediatamente después de la introducción de la vacunación MenC, al igual que una disminución impresionante en la incidencia de la infección MenC entre individuos vacunados y no vacunados, con un total de casos que disminuyó de aproximadamente 1000 casos en 1999 a 28 casos en 2006. Es probable que la protección colectiva se haya acelerado debido a la erradicación del estado de portador de MenC mediante la vacunación de adolescentes y adultos jóvenes que son los principales portadores nasofaríngeos de N. meningitidis.

Los primeros brotes de la enfermedad meningocócica del serogrupo W (MenW) se observaron después de las peregrinaciones del Hajj en 2000 y 2001.24 Aunque los casos y los brotes disminuyeron en los años siguientes debido a la vacunación obligatoria de los peregrinos que viajaban al Hajj, han sido cada vez más responsables de epidemias locales y han causado grandes brotes a nivel nacional en Sudáfrica, el Reino Unido, Australia y Chile, entre otros países.24

Recientemente, en los Países Bajos, los casos de MenW también aumentaron, con un 52 % de los episodios de meningitis MenW diagnosticados entre 2015 y 2019 entre niños en edad preescolar y escolar. 3 En el cinturón africano de meningitis durante las epidemias, causadas principalmente por la enfermedad meningocócica del serogrupo A (MenA), pero también por otros serogrupos, la incidencia llegó al 1% de los habitantes. Una vacuna conjugada de MenA con polisacárido capsular (PsA) unido covalentemente al toxoide tetánico (TT) (PsA-TT, MenAfriVac) fue desarrollada por el Serum Institute of India (SII), y se introdujeron campañas de vacunación masivas en el cinturón africano de la meningitis a finales 2010 para personas de 1 a 29 años en diferentes fases.

La implementación de PsA-TT condujo a reducciones dramáticas en las tasas de incidencia de sospecha de meningitis (57 %), riesgo epidémico (59 %) e infección confirmada de MenA (reducciones de >99 % en personas totalmente inmunizadas) en 9 países hasta 2015.25 Un MenACWYX pentavalente accesible. Está previsto que la vacuna conjugada esté disponible y autorizada en los próximos años con el objetivo de lograr una protección óptima contra los brotes de MenC, MenW y el serogrupo X en África.25

Los adolescentes y adultos jóvenes representan un grupo de edad de particular interés en la transmisión y prevención del meningococo. La adquisición del transporte meningocócico alcanza su punto máximo en la adolescencia media y tardía y en la edad adulta temprana, lo que establece a este grupo de edad como el segundo riesgo más alto de EMI después de los lactantes y los niños pequeños; los adolescentes son el grupo más vulnerable durante los brotes meningocócicos. Los sobrevivientes adolescentes de EMI también tienen un mayor riesgo de sufrir secuelas importantes a largo plazo.11

Las vacunas conjugadas MenACWY han demostrado ser eficaces para prevenir la EMI debida a estos 4 serogrupos a través de la protección directa de los individuos vacunados y la prevención de la adquisición del transporte que lleva a la transmisión indirecta de protección (de rebaño). Estos efectos protectores han llevado a muchos países a incluir la vacuna conjugada MenACWY para adolescentes en sus NIP.11 Además, los NIP de ciertos países con un mayor número de casos de MenW han cambiado de la vacuna conjugada monovalente MenC a la vacuna tetravalente MenACWY en niños pequeños.

Tras la implementación de la vacuna conjugada MenC, MenB ha sido el principal patógeno responsable de la EMI en Europa y Norteamérica y uno de los serogrupos más prevalentes en Latinoamérica26. La incidencia es mayor en la segunda mitad del primer año de vida.

Vacunas basadas en proteínas

Hay disponibles dos vacunas MenB basadas en proteínas, 4CMenB y MenB-FHbp. 4CMenB está autorizada para su uso en bebés a partir de los 2 meses de edad en la Unión Europea y para niños de 10 a 25 años en los Estados Unidos. MenB-FHbp está autorizada para su administración a personas de ≥10 años. 4CMenB se incorporó inicialmente al NIP del Reino Unido financiado con fondos públicos.

En comparación con el período anterior a la vacunación, se observó una disminución del 50 % en los casos de MenB en niños elegibles para la vacuna durante el primer año del programa, independientemente del estado de vacunación de los bebés o la cobertura prevista de la cepa MenB.27 Después de 3 años, la eficacia de la vacuna contra la infección por MenB fue del 52,7 % en los lactantes inmunizados con 2 dosis primarias y del 59,1 % en los que habían recibido 2 dosis primarias más 1 dosis (de refuerzo) en el año de edad.28

En las regiones italianas de Toscana y Véneto, 4CMenB también previno la EMI por MenB. Hubo una rápida disminución de los casos de MenB entre los niños vacunados (reducción total del 94 % en Toscana y del 90 % en Véneto). La disminución fue evidente en el primer año después de que comenzó el programa de inmunización.29

A diferencia de los polisacáridos capsulares, los antígenos de la proteína y de la vesícula de la membrana externa de las vacunas MenB varían antigénicamente entre las cepas circulantes que los expresan.25, 30 En un estudio de adolescentes australianos, el La vacuna 4CMenB no mostró ningún efecto notable en el transporte de meningococos causantes de enfermedades, incluido MenB.30

La vacuna MenB-FHbp está autorizada como un programa de 2 dosis con un intervalo de 6 meses. En el contexto de un brote de MenB, se recomienda una serie de vacunas de 3 dosis: a los 0, 1-2 y 6 meses. MenB-FHbp y 4CMenB se han utilizado para controlar brotes universitarios en los Estados Unidos.

Las 2 vacunas MenB basadas en proteínas no afectan a la portación meningocócica ni previenen la adquisición de la portación MenB y, por lo tanto, solo brindan protección directa a las personas vacunadas30–32. Durante los brotes, se recomienda una alta cobertura de inmunización para proteger a las personas vacunadas y quimioprofilaxis para los contactos cercanos. 25, 31,32

Se están realizando estudios para evaluar la duración de la protección brindada por las vacunas basadas en la proteína MenB.27,28 A partir del 1 de febrero de 2019, el gobierno de Australia Meridional anunció un programa de inmunización 4CMenB financiado para brindar protección directa a bebés, niños 1-3 años, adolescentes y jóvenes de 17 a 20 años.33

Se encuentra en desarrollo una vacuna pentavalente contra los serogrupos ABCWY que contiene componentes conjugados de polisacárido-proteína en combinación con los de antígeno-proteína MenB.34

S. PNEUMONIAE

S. pneumoniae ha sido un patógeno importante de la meningitis bacteriana aguda en todos los grupos de edad en los Estados Unidos, con la mayor incidencia en niños <2 años.35

Una vacuna antineumocócica conjugada (PCV), una heptavalente (PCV7; antígenos capsulares de S. pneumoniae serotipos 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F y 23F), se añadió por primera vez a la Calendario de vacunación infantil de Estados Unidos en 200036,37 y resultó en una reducción del 62% en la incidencia de meningitis neumocócica entre niños menores de 2 años durante 2006 para 2007 comparado con 1998 a 1999.38

Posteriormente, se dispuso de 2 PCV de segunda generación, la vacuna conjugada 10 valente (PCV10; es decir, PCV7 + serotipos 1, 5 y 7F) en 2009 y la vacuna conjugada 13 valente (PCV13; es decir, PCV7 + serotipos 1, 3, 5, 6A, 7F y 19A) en 2010, que se introdujeron en diferentes países. Desde entonces, estas 2 vacunas han reemplazado a la vacuna PCV7 con PCV13, convirtiéndose en las PCV de segunda generación más utilizadas.39

En Inglaterra y Gales, se observó un efecto significativo sobre la meningitis por S. pneumoniae después de la implementación de PCV7/PCV13 en niños menores de 5 años. La introducción de la PCV7 y su sustitución por la PCV13 condujo a una reducción de la incidencia de meningitis neumocócica de 4,08 casos/100.000 personas-año en el período anterior a la PCV7 a 3,10/100.000 personas-año en el período anterior a la PCV13 y posteriormente a 1,22/100.000 personas-año en el período postPCV.13

Una vigilancia global reciente informó que en los sitios donde se ha implementado PCV10 o PCV13 con una captación de serie primaria superior al 70 % durante aproximadamente 7 años, hay una reducción sustancial de la enfermedad neumocócica invasiva, incluida la meningitis, en comparación con el período anterior a la PCV. De hecho, antes del programa de inmunización neumocócica, entre el 62 % y el 72 % de los casos de meningitis se debían a los serotipos PCV10/13 entre niños menores de 5 años, según la formulación de la vacuna y la región de implementación.40 Aunque las tasas de meningitis neumocócica pediátrica han seguido disminución desde PCV10/13, la duración de la estancia hospitalaria, la morbilidad y las tasas de letalidad se han mantenido entre las más altas de las principales causas de meningitis bacteriana.15

Tres serotipos, es decir, 19A, 6C y 3, se han vuelto de particular interés durante el período PCV10/13. Específicamente, el serotipo 19A, un tipo exclusivo de PCV13, aunque raro (≤3 %) en los sitios de PCV13, es responsable de casi una cuarta parte de los casos en edad preescolar y se encontró que era común entre los niños mayores en los sitios de PCV10.40

El segundo serotipo más frecuente en los sitios PCV10 fue el serotipo 6C entre niños <5 años (10,3%) y ≥5 años (aproximadamente 10%). Se postula que este serotipo es prevenible por PCV13 a través de la protección cruzada de la cápsula del serotipo 6A, que se incluye en PCV13. El serotipo 6C se ha detectado en el 1,0 % de los niños menores de 5 años y en el 2,2 % de los niños ≥5 años.

La proporción de casos del serotipo 3 en menores de 5 años fue menor (7,4 % y 4,0 % en los sitios PCV10 y PCV13, respectivamente) pero mayor en los sitios PCV10 (en el tercer puesto) que en los sitios PCV13 (en el octavo). Entre los niños ≥5 años, el serotipo 3 sigue siendo uno de los serotipos más comunes tanto en los sitios de PCV13 (13,1 %) como de PCV10 (13,9 %).40

A fines de 2020, se habían introducido PCV en 151 Estados miembros de la Organización Mundial de la Salud (se incluyeron 3 países sin un programa de inmunización a nivel nacional).41 Recientemente, se autorizó una formulación de PCV10 de SII (Pneumosil) en países de ingresos debido a su accesibilidad. PCV10-SII contiene la mayoría de los serotipos de PCV10-GSK, excepto los serotipos 4 y 18C, que han sido reemplazados por los serotipos 6A y 19A. 39

Tres programas de dosificación de PCV, es decir, 3+1, 2+1 y 3+0, han demostrado ser efectivos en la prevención de la enfermedad neumocócica, están aprobados y se usan en todo el mundo. En general, se ha demostrado que todos los esquemas reducen la portación faríngea de tipo vacunal, lo que lleva a la protección del rebaño, pero la magnitud de la reducción de cada serotipo puede diferir según el esquema.

En los países industrializados que incluyen un refuerzo (3+1 o 2+1), hubo una eliminación casi completa de la circulación de la mayoría de los serotipos vacunales.42, 43 Por el contrario, en los países de bajos ingresos, el uso de un calendario 3+0 ha resultado, a pesar de una buena cobertura de vacunación, en un continuo número alto de portadores residuales de tipos de PCV44 que ha llevado a varios países africanos a cambiar a un esquema 2+1. En estos entornos de bajos ingresos, la vigilancia continua de la meningitis neumocócica y otras ENI, así como la transmisión de neumococos, proporcionará datos importantes sobre el papel de la dosis de refuerzo en el control de la enfermedad neumocócica a través de la protección del rebaño. A partir de enero de 2020, el Reino Unido cambió su calendario de vacunación infantil a 1+1; actualmente se está evaluando la efectividad de este enfoque.39

Los países con programas establecidos de PCV han observado reemplazo de serotipos tanto en la enfermedad como en el estado de portador, lo que ha erosionado los beneficios totales del programa de vacunación. Sin embargo, en general, las PCV han prevenido una gran cantidad de casos de meningitis neumocócica y otras ENI.

Actualmente, la mayoría de los casos de meningitis neumocócica en países con programas establecidos de PCV se deben a serotipos que se incluirán en las PCV de próxima generación: 15-valente (PCV15; es decir, PCV13 serotipos + 22F y 33F), 20-valente (PCV20; es decir, Serotipos PCV13 + vacunas 8, 10A, 11A, 12F, 15B/C, 22F y 33F) y 24-valente (PCV24; es decir, serotipos PCV20 + 2, 9N, 17F y 20) vacunas.39

Se ha estimado que PCV15 cubre una vacuna adicional 36% a la cobertura PCV10 de casos de meningitis para superar la necesidad de ampliar la cobertura de serotipos y el reemplazo de serotipos, la solución óptima es una vacuna no específica de serotipo, es decir, una vacuna antineumocócica basada en proteínas o de células enteras.

Los países con programas establecidos de PCV han observado reemplazo de serotipos tanto en la enfermedad como en el estado de portador, lo que ha ocasionado los beneficios totales del programa de vacunación. En general, sin embargo, un gran número de casos de meningitis neumocócica y otras ENI han sido prevenidos por PCVs.

Actualmente, la mayoría de los casos de meningitis neumocócica en países con programas establecidos de PCV se deben a serotipos que se incluirán en las PCV de próxima generación: 15-valente (PCV15; es decir, PCV13 serotipos + 22F y 33F), 20-valente (PCV20; es decir, Serotipos PCV13 + vacunas 8, 10A, 11A, 12F, 15B/C, 22F y 33F) y 24-valente (PCV24; es decir, serotipos PCV20 + 2, 9N, 17F y 20).39

Se ha estimado que PCV15 cubre un 36% adicional a la cobertura de PCV10 de casos de meningitis <5 años de edad en comparación con un 7% adicional de casos en sitios PCV13. Se espera que PCV20 y PCV24 cubran un 49 %–59 % adicional en los sitios PCV10 y un 43 %–47 % adicional en los sitios PCV13. Se espera que PCV15 y PCV20 obtengan la licencia para uso pediátrico dentro de los próximos 12 meses.40

Sin embargo, las PCV actuales de tercera generación no incluyen ciertos serotipos importantes, en particular, 24F, 23B y 23A, que en conjunto son responsables del 10 % al 12 % de los casos de meningitis neumocócica en entornos de PCV10 y PCV13 en diferentes grupos de edad.40 El nuevo PCV 21-valente (serotipos 3, 6A/C, 7F, 8, 9N, 10A, 11Α, 12F, 15Α, 15B/C, 16F, 17F, 19A, 20, 22F, 23A, 23B, 24F, 31, 33F y 35B) entrará en estudios de fase 3 en adultos en 2022.45 Además, actualmente se están desarrollando vacunas de 25 y 30 valencias.

Para superar la necesidad de ampliar la cobertura y el reemplazo de serotipos, la solución óptima es una vacuna no específica de serotipos, es decir, una vacuna antineumocócica basada en proteínas o de células enteras.

Conclusiones

Durante las últimas 3 décadas, las vacunas conjugadas implementadas en los NIP pediátricos redujeron en gran medida la carga de meningitis a nivel mundial. Debido a la protección del rebaño, las vacunas conjugadas también han resultado en la disminución de la incidencia de meningitis en poblaciones no vacunadas, incluidos niños mayores y adultos. La magnitud del efecto de cada vacuna en el desarrollo de la inmunidad colectiva puede diferir según el cronograma.

La eficacia y la duración de la protección proporcionada por las vacunas basadas en la proteína MenB están en curso.

En conjunto, estos hallazgos sugieren que es importante mantener una vigilancia cuidadosa y estrategias de prevención bien pensadas de los patógenos responsables de la meningitis bacteriana aguda que estén respaldadas por estudios epidemiológicos globales sólidos.

Los datos específicos de las características de cada patógeno, las tasas de incidencia geográfica y el desarrollo social deben utilizarse para formular e implementar políticas de vacunación efectivas.

Comentario

La meningitis bacteriana provoca una morbilidad y mortalidad significativas en todo el mundo, especialmente en  lactantes. Además, aquellos que sobreviven pueden desarrollar secuelas relacionadas a la pérdida de la audición, retraso en el desarrollo y bajo rendimiento escolar.

Un gran estudio multicéntrico mostró que los agentes etiológicos más comunes eran Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae. El diagnóstico clínico puede ser difícil, especialmente en lactantes que no presentan  signos o síntomas clásicos de la enfermedad.

En la mayoría de los pacientes, no es posible llegar al diagnóstico etiológico debido a una combinación de factores que incluyen la administración previa de tratamiento antibiótico, falta de disponibilidad de pruebas diagnósticas y dificultades técnicas en el diagnóstico de ciertos patógenos.

Durante décadas estuvieron disponibles vacunas polisacáridas que ofrecen protección contra el neumococo, meningococo o H. influenzae tipo b. Sin embargo, su uso generalizado se vio limitado por ciertas desventajas que han sido superadas por el desarrollo de vacunas conjugadas de polisacáridos.

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Traducción, resumen y comentario objetivo: Dra. María José Chiolo

Meningitis Tuberculosa

Rev. chil. infectol. vol.28 no.3 Santiago jun. 2011

 INTRODUCCIÓN

Para el año 2006 se estimaron en 9,2 millones los nuevos casos de tuberculosis (TBC) en el mundo con un incremento de su incidencia de 0,4% por año¹. La meningitis tuberculosa (MTBC) representa el 1% anual de todos los casos de TBC² y su mortalidad es elevada, llegando a ser de 30% en aquellos pacientes que reciben tratamiento óptimo³. El más importante factor que influencia en el pronóstico de la MTBC es el diagnóstico precoz y el inicio temprano de tratamiento específico⁴.

La mayoría de las veces en las que un médico clínico se ve enfrentado a un paciente con una probable MTBC, establecer un diagnóstico certero y buscar una terapia realmente eficiente para cada caso representa un desafío.

Considerada la forma más letal de TBC⁵, en la práctica su diagnóstico se establece por una suma de elementos clínicos y de laboratorio que la mayoría de veces son inespecíficos, los cultivos son de crecimiento tardío y buena parte de los casos son tratadas sin un sustento mi-crobiológico estableciéndose un "diagnóstico terapéutico" cuando existe una buena respuesta a la terapia anti TBC, lo que representa una moneda al aire para el médico tratante.

En este contexto se presenta esta revisión de las principales herramientas disponibles para el diagnóstico y las más razonables opciones de tratamiento de la MTBC; además se realizan propuestas prácticas para el manejo de estos pacientes.

DIAGNÓSTICO DE MENINGITIS TUBERCULOSA

Manifestaciones clínicas

La presentación de la MTBC suele ser sub-aguda y habitualmente toma más de 7 días, siendo en las zonas de alta incidencia propia de individuos jóvenes^6-8.

Los síntomas y signos principales, basados en las series clínicas de MTBC más grandes^7-9, se señalan en la Tabla 1. Destaca la fiebre, cefalea, compromiso de conciencia, signos de irritación meníngea e hiponatremia. Se advierte lo inhabitual de las crisis convulsivas con sólo dos eventos descritos en la serie de Roca de un total de 29 casos de MTBC en un período de 15 años⁹. La gravedad de la MTBC se clasifica dentro de tres estados, de acuerdo al método de Gordon y Parson¹⁰ los que se hallan relacionados con la duración de los síntomas previos, mortalidad y secuelas⁷ (Tabla 2).

Cerca de 75% de los pacientes con MTBC tienen concomitantemente TBC en otra localización^11,12 y ~60% puede llegar a tener hallazgos radiológicos consistentes con TBC pulmonar⁷.

Líquido cefalorraquídeo

El estudio de LCR es la principal herramienta de laboratorio para el diagnóstico de MTBC. Las características propias del LCR se establecen en la Tabla 3 y están tomadas de dos series grandes de MTBC cuyo diagnóstico se confirmó mediante cultivo de LCR^3,7.

Es necesario realizar un seguimiento de las características del LCR para establecer la adecuada respuesta a la terapia. Como se ve en la serie de Girgis y cols⁷, se puede esperar una normalización del LCR a los 6 meses de seguimiento si el tratamiento es eficiente (Tabla 4).

Por otro lado en la serie sudafricana de Patel y cols¹³, en 99 pacientes (43% con infección por VIH) con MTBC probable o confirmada mediante cultivo, y en los que se realizaba un seguimiento periódico del LCR durante el tratamiento, se determinó que es predecible una normalización "exponencial" de la glucosa y recuento de neu-tró filos para el día 25 de tratamiento y una normalización más lenta o "lineal" de los linfocitos y proteínas, que ocurre a los 6 meses aproximadamente, estableciéndose un modelo predictor de cambio en el tiempo del LCR, en pacientes con MTBC.

Se ha intentado aplicar algoritmos para el diagnóstico de MTBC, asociando el cuadro clínico con los hallazgos del LCR; en este sentido, Torok y cols⁶, construyen un índice en base a una serie de 205 pacientes seronegativos para VIH, con meningitis y glucorraquia baja, para diferenciar al momento de la admisión entre MTBC, meningitis bacteriana aguda (MBA) o meningitis no TBC, en áreas de alta incidencia de MTBC (Tabla 5). Este índice logra establecer, mediante regresión logística, una sensibilidad de 99%, (IC95%: 93-100%) especificidad de 81,5% (IC95%: 73-88%), un VPP de 80% (IC95%: 71-87%) y un VPN de 99% (IC95%: 94-100%) cuando se busca diferenciar una MTBC de una MBA, y una sensibilidad de 99% (IC95%:93-100%), especificidad 68% (IC95%: 59-75%), un VPP de 65,5% (IC95%: 56-73%) y un VPN 99% (IC95%: 94-100%) cuando se busca diferenciar una MTBC de una meningitis no TBC. En este estudio, el estándar de oro para el diagnóstico de MTBC fue la baciloscopia o cultivo positivo para M. tuberculosis en el LCR. En concreto, tiene su rol para plantear que una TBC meníngea es poco probable y tiene poca utilidad para sugerirla. Sin embargo cuando se aplicó el mismo índice en zonas con alta incidencia de infección por VIH no demostró utilidad¹⁴.

ESTUDIOS ESPECÍFICOS EN EL LCR

Baciloscopias. La búsqueda en visión microscópica directa de bacilos ácido alcohol resistentes en el LCR correspondientes a Mycobacterium tuberculosis, resulta muy variable; en la serie nacional de Enberg y cols⁸, fue negativa en todos los casos (n:0/53) y por otro lado, en un estudio reciente tuvo una sensibilidad de 53% (IC95%: 40,1-65,9; n: 30/57) teniendo como estándar de oro el cuadro clínico (n: 48 cultivo positivo y 7 manifestaciones clínicas, laboratorio sugerente y respuesta positiva a terapia)¹⁵. De todas maneras se trata de una técnica sencilla de realizar y requeriría teóricamente de una carga 10.000 microorganismos por mL para ser positiva¹¹. Al igual que con las muestras de expectoración, es posible incrementar su sensibilidad en LCR concentrando la muestra¹⁶.

Cultivos. El método clásico de cultivo en medio sólido de Lowestein-Jensen (LJ) o Middellbrook requiere entre tres y ocho semanas para el crecimiento de M. tuberculosis lo cual lo invalida como herramienta práctica para el manejo temprano de estos pacientes.

Los medios líquidos requieren un tiempo de una a tres semanas y son notoriamente más sensibles que los medios clásicos, como lo demuestra una serie india de 256 cultivos positivos de LCR de pacientes con MTBC, que en el medio líquido BACT 460TB® detectó 237 (93%) de cultivos positivos versus 101 (39%) para LJ, recalcando sí que es ideal poder realizar los dos cultivos¹⁷. Existen factores que se asocian a una mayor probabilidad de obtener cultivos positivos como: ser paciente con SIDA, encontrarse en fase temprana de la MTBC y tener una mayor cantidad de neutrófilos y proteínas en el LCR¹⁸.

El método de observación microscópica de susceptibilidad a drogas (MODS de sus siglas en inglés) es una técnica rápida, sensible, barata (costo por muestra 0,53 dólares) y entrega además información de susceptibilidad dentro de la primera semana del cultivo. Recientemente se ha publicado una experiencia aplicando MODS en el diagnóstico de MTBC en un centro vietnamita¹⁵. En este trabajo se analizaron 150 muestras de LCR de 137 pacientes con sospecha clínica de MTBC admitidos en un lapso de cinco meses; se realizó baciloscopias, cultivo rápido en medio líquido y cultivo de LJ. En 57 pacientes el diagnóstico final fue MTBC, en 9 de ellos el estudio microbiológico fue negativo pero no se aisló ningún otro microorganismo, las manifestaciones clínicas y el LCR fueron altamente sugerentes de MTBC, existió respuesta a la terapia antituberculosa o tenían concomitantemente TBC pulmonar. En 48 (84%) pacientes se confirmó MTBC microbiológicamente (baciloscopias o cultivos positivos); de ellos 37, tuvieron MODS positivo. Aplicando el criterio global (clínico y microbiológico), es decir aplicando un denominador de 57, la sensibilidad de MODS fue de 64,9% (IC95%: 52,7-77,3; n: 37/57) y la sensibilidad, tanto del cultivo en medio líquido como del LJ, fue de 70,2% (IC95%: 58-82; n: 40/57), la especificidad de todos los métodos microbiológicos fue de 100%. (LR-: 0,351 MODS, LR-:0,298 otros cultivos). Para MODS el VPP fue de 100% para diagnosticar MTBC tanto en pacientes con y sin infección por VIH y el VPN fue de 78,7% en pacientes portadores de VIH y 82,1% en no portadores de VIH.

El tiempo promedio para obtener el cultivo positivo con MODS fue de seis días lo que lo sitúa como una herramienta muy útil en las decisiones terapéuticas. En Chile no se dispone de MODS por lo que su implementación, que es sencilla, debería ser promovida.

Adenosin deaminasa (ADA). Es una enzima catalizadora para la deaminación de adenosina a inosina y amonio; existen dos isoenzimas ADA 1 y ADA2, codificadas por diferentes locus genéticos. La isoenzima ADA1 se localiza en células de alta actividad como linfocitos y monocitos y el ADA2 está presente principalmente en monocitos¹⁹. La ADA se ha utilizado ampliamente para el diagnóstico de MTBC, estableciéndose un corte > 7 UI en LCR para sugerir la presencia de infección acti-va²⁰. Los estudios sobre ADA aplicados para la MTBC son muy heterogéneos y se ha definido en una revisión sistemática²¹ una razón de riesgo diagnóstica (DOR diagnostic odds ratio) de 65,63 (95% IC: 11,39-378,22) con una sensibilidad de 86,5% y una especificidad de 90,5% (LR+: 9,10/; LR-: 0,15). Sin embargo, además del las clásicas causas de incremento de ADA: MTBC, MBA y linfomas, algunas series han establecido elevación de ADA en diversas infecciones y patologías no infecciosas que comprometen el sistema nervioso central (SNC) como la neurosífilis donde hasta un tercio de los pacientes tienen ADA elevada en LCR²², la infección por CMV²³ o meningitis por Criptococcus sp²⁴. Una mención especial requiere el lupus eritematoso sistémico (LES) con compromiso del SNC que puede ser muy parecido a la MTBC en su presentación clínica, con compromiso del sensorio, manifestaciones neurológicas similares, con excepción de las crisis convulsivas, que son más frecuentes en LES y alteraciones de LCR parecidas. Esta enfermedad se presenta con ADA elevada en sangre, especialmente la isoenzima 2²⁵, se caracteriza además por alteraciones de la barrera hemato-encefálica²⁶ y por ello podrían incrementar los valores de esta enzima en el LCR, aunque este aspecto no ha sido estudiado específicamente.

Dado que la ADA en la TBC proviene principalmente de monocitos y macrófagos, se ha postulado que en la MTBC la isoenzima ADA 2 predomina respecto de la ADA 1, Schutte y cols¹⁹ demostraron, en una serie pequeña pero con diagnóstico microbiológico confirmado, que la relación ADA2/ADA Total > de 0,8 era altamente sugerente de MTBC respecto de MBA. Esta relación fue > 0,8 en 14/15 pacientes con MTBC y < 0,8 en 10/11 pacientes con MBA (n: 15) (p: 0,001).

Por último, se ha propuesto que un incremento en el punto de corte de ADA a valores >10 o > 15 UI podría ser útil cuando se busca mayor especificidad de esta prueba^27-29 con ello se eliminaría gran cantidad de falsos positivos y la ADA adquiriría un rol más confirmatorio de la MTBC.

Biología molecular en el diagnóstico de MTBC. Las técnicas de biología molecular han sido estimadas como las herramientas capaces de detectar la presencia de M tuberculosis en todas las muestras que han sido positivas, usando el cultivo como el estándar de oro³⁰. Sin embargo, esta apreciación no es exacta y la sensibilidad y especificidad de esta técnica es muy variable y depende de factores como una óptima extracción del ADN, si se realiza el procedimiento "en casa" ("in house"") o con un kit comercial y la correcta aplicación de los pasos para la reacción de polimerasa en cadena (RPC); todo ello relacionado con la experiencia del operador

Existen diversas secuencias de ADN específicas de M tuberculosis que pueden ser amplificadas como la IS986, Ag85, MPB-64, TRC4, 65 kDa y 38 kDa³¹. Sin embargo, la IS6110 ha demostrado ser el ensayo de RPC de un solo paso de mejor sensibilidad y especificidad^32-34.

En un estudio indio reciente³⁴ se demostró que la RPC en casa IS6110 para TBC fue positiva en 91,4% (n: 32/35) de pacientes con MTBC, confirmada por cultivo, y en 62,5% (n: 10/16) de TBMC con cultivo negativo pero con un cuadro clínico, LCR compatible y respuesta terapéutica satisfactoria. Utilizando el cultivo positivo como estándar de oro, se demostró un sensibilidad de 82,4%, una especificidad de 75,9%, con un VPP de 85,7% y un VPN de 71%.

En un análisis sistemático de los tests de amplificación de ácidos nucleicos para el diagnóstico de MTBC²¹ se establece que son altamente específicos (96,2%) pero poco sensibles (58,6%) (LR+: 15,42 / LR-: 0,43). Sin embargo, existe mucha heterogeneidad entre los diversos tests de amplificación respecto de su sensibilidad, especialmente en aquellos en casa respecto de los kit comerciales, de los cuales parece ser el de mejor rendimiento el AMTD^® con una sensibilidad de 74% y una especificidad de 98% (LR+: 37 / LR-: 0,265). En esta misma revisión se entrega una tabla que señala la probabilidad de diagnosticar MTBC al conocerse la probalilidad pre-test de la prueba aplicada, comparando ADA con RPC (Tabla 6); ambas pruebas tienen una probabilidad pre-test superior a 0,70. Concluye este análisis que la mejor prueba de laboratorio para confirmar MTBC es la RPC.

Las nuevas técnicas de RPC en tiempo real pueden llegar a ser la principal prueba diagnóstica para la MTBC en el futuro próximo³⁵. En Chile se dispone de Amplicor MTBC® que amplifica la secuencia de inserción IS6110 y ha sido evaluado especialmente en muestras respiratorias como muy eficiente; sin embargo, no existe la suficiente experiencia local con muestras extra-pulmonares³⁶.

Otras pruebas diagnósticas en el LCR. Existen otras pruebas que detectan antígenos y anticuerpos para M. tuberculosis, con resultados variables. Se han aplicado para el diagnóstico rápido de MTBC la detección de y interferón derivado de células T, específico para antígenos de M. tuberculosis, que impresiona como una herramienta promisoria³⁷.

Otras pruebas como la deteccción del Ag 85 por la técnica de ELISA es altamente sensible; sin embargo, es comparable con la ADA³⁸.

La determinación de anticuerpos es cuestionable como un elemento para diagnóstico, dado el paso de IgG para M. tuberculosis desde la sangre al SNC por la barrera hemato-encefálica³⁹. Estas pruebas son inhabituales en nuestro medio y no son parte de los elementos usados en el diagnóstico de MTBC en Chile.

Imágenes en el diagnóstico de MTBC. Los estudios de imagen (TAC y RM cerebral) demuestran alteraciones propias de la MTBC que, en orden de frecuencia son: engrosamiento leptomeningeo o aracnoiditis, especialmente en relación al polígono de Willis y al área optoquiasmática; colecciones (abscesos o tuberculomas), infarto cerebral e hidrocefalia⁴⁰. Pero este orden es variable y en una serie clínica se demostró como más habituales la hidrocefalia (51%) y el engrosamiento meníngeo (45⁰%)⁴¹. Por otro lado, es importante destacar que 4 a 8% de los pacientes con MTBC seronegativos para VIH y 20% de los seropositivos desarrollan abscesos tuberculosos los que deben ser diferenciados de los tuberculomas, los que no necesariamente se originan de una MTBC ya que pueden generarse vía hematógena de otra localización y además guardan las características de un granuloma más que de una colección propiamente tal⁴¹. La RM es el método de elección para el estudio de la MTBC; siempre debe realizarse con medio de contraste, el cual destaca los engrosamientos meníngeos, sobre todo en etapas tempranas de la infección⁴²; por otro lado, la presencia de infartos cerebrales es más evidente en una RM y es propia de los estadios tardíos llegando a encontrarse en más de 80% de los casos en etapa III de MTBC⁴³. En la Figura 1 se demuestran imágenes características de la MTBC en un paciente de nuestro hospital.

Definición del diagnóstico de MTBC. Un reciente consenso⁴⁴ uniformó la definición de caso de MTBC con fines de investigación clínica estableciendo criterios clínicos de entrada y determinando tres tipos de MTBC de acuerdo al nivel de certeza: definitiva, probable y posible (Tabla 7) apoyado en un puntaje basado en la clínica, hallazgos en el LCR, imágenes cerebrales y evidencia de TBC en una localización distinta al SNC (Tabla 8). Pensando en nuestra realidad, en esta definición no se considera la ADA como un criterio, se le otorga un peso menor a los hallazgos del LCR que suelen ser muy importantes para decidir eventuales tratamientos en nuestra práctica habitual y se da un mayor peso a las imágenes, las que no siempre están disponibles.

TRATAMIENTO DE LA MTBC

Terapia antituberculosa específica. La MTBC es la forma extra-pulmonar de tuberculosis de más complejo tratamiento y de más pobre respuesta. En la elección del esquema anti-TBC se debe preferir fármacos con buena penetración al SNC (Tabla 9). Isoniacida, que posee un excelente efecto bactericida, junto con pirazinamida y etionamida, son fármacos de libre paso por la barrera hemato-encefálica; a consecuencia de ello, su concentración en el LCR es prácticamente similar a la sanguínea^45-47. Otros fármacos tienen penetración intermedia a SNC, como moxifloxacina y levofloxacina^48,49. Rifampicina, por otro lado, tiene baja penetración a SNC, el paso de este antimicrobiano ocurre en fase temprana de la MTBC y se asocia a la inflamación inicial meníngea siendo su concentración en LCR < 10% respecto de la sérica⁴⁶; sin embargo, ya que la fracción libre no ligada a proteínas que corresponde al 20% de la rifampicina total⁵⁰ es la que actúa sobre M. tuberculosis, esta condición de baja penetración es relativa desde el punto de vista terapéutico. Además, dado que más de la mitad de los casos de MTBC tienen una TBC diseminada o de otra ubicación no se puede prescindir de este fármaco en el esquema inicial⁴⁷. Etambutol y los aminoglucosidos, incluyendo estreptomicina, también penetran en fases tempranas inflamatorias del tratamiento; la concentración en el LCR de este último fármaco representa ~20% de su fracción sérica^46,47 de modo que su acción es marginal y posiblemente debe replantearse la indicación de estreptomicina dentro del esquema de las guías chilenas para MTBC⁵¹. Hay que recordar además que las toxicidades asociadas a aminoglucósidos son especialmente relevantes en los pacientes con MTBC y, en particular, cuando ocurre en el paciente con infección por VIH/SIDA.

El esquema que se aplica para tratamiento de MTBC en Sudáfrica, el país con mayor experiencia en el manejo de esta infección, incluye isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, en una fase diaria de dos meses, y una terapia triple con isoniacida, rifampicina y pirazinamida tres a cinco veces a la semana en la fase de mantención, que se prolonga por seis meses⁵²; no incluye estreptomicina en la fase diaria y se agrega pirazinamida e incrementa la frecuencia semanal en la fase de mantención. Reciente evidencia en un estudio que incluyó varios países latinoamericanos ha probado beneficio de terapias más prolongadas en la MTBC (> 6 meses) disminuyendo el riesgo de mortalidad en pacientes co-infectados por VIH⁵³. Las guías norteamericanas de tratamiento de TBC recomiendan la prolongación del tratamiento por 9 a 12 meses en el caso de MTBC⁵⁴.

El uso de corticoesteroides ha sido evaluado como útil para reducir mortalidad dentro de los primeros nueve meses⁵⁵; sin embargo, recientemente se ha establecido en un estudio de seguimiento por cinco años, que su utilidad esta principalmente destinada a aquellos casos con MTBC en etapa I; no demostrando beneficio en cuanto a reducir morbi-mortalidad en la MTBC más graves⁵⁶. La dosis recomendada en adultos es 12 mg/día de dexametasona durante tres semanas y luego reducir dosis paulatinamente hasta suspender en tres semanas más⁵⁴.

La respuesta a la terapia debe ser evaluada clínicamente y con sucesivas muestras de LCR para análisis citoquí-mico y estudio microbiológico. La toma de LCR se debe realizar luego de una semana de tratamiento, al mes y eventualmente a los 3 meses y 6 meses. Recordemos que, como ya se mencionó, la glucosa y los leucocitos deben estar normales al finalizar el primer mes de tratamiento y que a los seis meses el análisis citoquímico en su conjunto debe estar normal, siempre que exista buena respuesta a la terapia^7,13.

Con respecto a los pacientes con infección por VIH/ SIDA y MTBC que deben iniciar terapia anti-retroviral (TARV), ésta debe ser aplazada para después de concluida la fase diaria del tratamiento, dado que una TARV precoz no ha demostrado beneficio en sobrevida y existe evidencia de mayor toxicidad farmacológica y fenómenos de reconstitución inmune graves⁵⁷. Dicha terapia no debería incluir anti-retrovirales de la familia de los inhibidores de proteasa ni de inhibidores de integrasa debido a sus conocidas interacciones con rifampicina y que podrían llevar al fracaso de la TARV⁵⁰.

Por último, un grave problema emergente es la presencia de M. tuberculosis multi-resistente y extremadamente resistentes que, si ocurren en una MTBC, incrementan significativamente la mortalidad pese al tratamiento, pudiendo alcanzar al 57 a 100%^58-60. Ante esta situación se debería recurrir a fármacos de segunda línea, dando preferencia a etionamida y moxifloxacina siempre que el estudio de sensibilidad lo permita; además puede ser de utilidad el uso de terapia intratecal con amikacina y levofloxacina⁶¹.

Propuesta de tratamiento para MTBC. En la Tabla 10 se expone una propuesta inicial de tratamiento para MTBC que prolonga la fase diaria a tres meses y la fase de mantención a nueve meses, con un total de un año de tratamiento. Se suprime estreptomicina en la etapa diaria sustituyéndola por etambutol (eventualmente moxifloxacina), en la etapa de mantención se agrega pirazinamida al esquema con isoniacida y rifampicina y esta etapa pasa de ser bisemanal a trisemanal. Se recuerda por último, el uso de corticoides siempre en la dosificación arriba señalada, durante las primeras seis semanas.

CONCLUSIONES

A la luz de lo revisado se concluye que el diagnostico de MTBC sigue siendo difícil y que se debe dar un peso primordial a las manifestaciones clínicas, características del LCR e, idealmente, poder contar con ADA y RPC comercial para tener una certeza diagnóstica mayor. La decisión del inicio de tratamiento debe ser consensuada pero siempre privilegiando conductas activas cuando existe una sospecha fundada de este diagnóstico, así no contemos con todos los elementos necesarios para decir que el paciente que estamos atendiendo tiene una MTBC. Al momento de tratar debemos seleccionar la mejor opción con fármacos de buena penetración al SNC, apoyándonos siempre con corticosteroides inicialmente, elaborando un esquema con cuatro fármacos al menos, intensificado y más prolongado. Si nuestro real deseo es recuperar a nuestro paciente, además lo debemos vigilar cercanamente con controles clínicos y de LCR seriados, estando atentos a la probabilidad de cepas resistentes y las toxicidades que pueden generar los fármacos antituberculosos.