Autor/a: Costantino Iadecola, Marco Duering, Vladimir Hachinski, Anne Joutel, Sarah T. Pendlebury, Julie A. Schneider, Martin Dichgans J Am Coll Cardiol. 2019 July 02; 73(25): 3326–3344.
| Introducción |
La demencia se caracteriza por un deterioro progresivo e implacable de la capacidad mental. La edad avanzada es el principal factor de riesgo. Las alteraciones en los vasos sanguíneos cerebrales han estado implicadas por mucho tiempo en el desarrollo del deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Con los avances en la comprensión de la patología molecular de la enfermedad de Alzheimer (EA), el término demencia se convirtió en sinónimo de EA, y el impacto cognitivo de la patología vascular se pasó por alto en comparación con la patología neurodegenerativa.
Más recientemente, una gran cantidad de observaciones epidemiológicas, clínico-patológicas y científicas ha llevado a una reevaluación del rol de los factores vasculares en el deterioro cognitivo, y ha identificado a la disfunción y el daño vascular como componentes críticos de la fisiopatología de la demencia en la vejez, incluida la EA.
| Características clínicas |
La demencia se refiere a una disminución de la capacidad mental lo suficientemente grave como para interferir con la vida diaria. La guía del Estudio de Consenso de Clasificación de Deterioro Vascular de la Cognición (VICCCS) define al deterioro vascular cognitivo (DVC) mayor (Demencia vascular-Dva) como déficits clínicamente significativos en al menos 1 dominio cognitivo lo suficientemente severos como para causar una interrupción severa de las actividades de la vida diaria.
El segundo requisito para DVC leve o DVC mayor (Dva) es la evidencia de imagen de enfermedad cerebrovascular.
| Clasificación |
Según el VICCCS, la Dva se puede clasificar en 4 subtipos principales:
1) Demencia después de un accidente cerebrovascular (DPACV), que se manifiesta dentro de los 6 meses posteriores a un ACV.
2) Demencia vascular isquémica subcortical (DvaIS).
3) Demencia por infarto múltiple (cortical).
4) Demencia mixta.
Los pacientes con evidencia de patologías mixtas (ej., vasculares y EA) se evalúan para especificar la causa predominante de la demencia (ej., Dva-EA o EA-Dva). Para un diagnóstico de Dva o DVC leve, la nueva guía VICCCS generalmente requiere imágenes por resonancia magnética (RM) y evidencia de lesiones vasculares que califican para uno de los principales subtipos de diagnóstico.
| Dominios cognitivos afectados y evaluación clínica |
El perfil y la evolución temporal de los déficits cognitivos en el DVC y Dva menores es variable. El deterioro cognitivo puede desarrollarse de forma gradual, paso a paso o mediante una combinación de ambos.
Un hallazgo común en pacientes con lesiones vasculares cerebrales son las deficiencias en la función ejecutiva y la velocidad de procesamiento. Otro hallazgo común son los déficits en el recuerdo tardío de listas de palabras y el contenido visual.
En la práctica clínica, la evaluación cognitiva debe incluir los siguientes 5 dominios: función ejecutiva, atención, memoria, lenguaje y función visuoespacial. En ciertos casos, una prueba cognitiva detallada no es factible ni significativa (ej., en pacientes con depresión o demencia grave, o ACV agudo). Las pruebas se pueden diferir de 3 a 6 meses si es clínicamente apropiado.
Un instrumento adecuado para el cribado cognitivo en pacientes con enfermedad vascular es la Evaluación Cognitiva de Montreal (MoCA). Una puntuación MoCA baja en la fase aguda post ACV es predictiva de varios resultados adversos a largo plazo, incluido el deterioro cognitivo. Las herramientas de evaluación del delirio incluyen la escala de calificación del delirio y el método de evaluación de la confusión.
La neuroimagen de la Dva debe evaluar:
1) atrofia cerebral general, tamaño ventricular y atrofia temporal medial;
2) hiperintensidades de la sustancia blanca (HSB);
3) infarto (número, tamaño de infartos grandes [>1 cm] y pequeños [3 a 10 mm], y ubicación); y
4) hemorragia (número, tamaño de hemorragias grandes [>1 cm] y pequeñas [<1 cm], y ubicación).
| Epidemiología |
La demencia está fuertemente asociada con la edad y, en personas más jóvenes, a menudo se relaciona con desordenes genéticos. La incidencia y prevalencia de la demencia aumenta exponencialmente desde los 75 años.
Sin embargo, la prevalencia específica por edad y la incidencia de demencia por todas las causas ha disminuido en las últimas décadas, debido a una mejor educación, condiciones de vida y atención de la salud.
La prevalencia del deterioro cognitivo leve (DCL) sin demencia también está fuertemente relacionada con la edad, siendo más común en los más jóvenes. En general, se afirma que la Dva es la segunda causa más común de demencia en la vejez en poblaciones caucásicas. La prevalencia de DVC es incierta, pero es un factor de riesgo de progresión a demencia y también de mortalidad.
| Demencia después de un ACV |
En general, ~1 de cada 10 pacientes tiene demencia antes del ACV y 1 de cada 10 desarrolla demencia en el 1° año después de un primer ACV. Estas tasas varían según las características clínicas, y existen fuertes asociaciones con la gravedad del ACV.
El riesgo de DCL también aumenta después de un ACV y un accidente isquémico transitorio (AIT), con aceleración del deterioro cognitivo y mayor disminución de la cognición global en afroamericanos, varones y luego de un ACV cardioembólico o de grandes arterias.
La trayectoria cognitiva de los pacientes individuales es heterogénea y difícil de predecir, pero la mejora puede ir seguida de un deterioro cognitivo a más largo plazo, especialmente en pacientes de edad avanzada.
| Factores de riesgo |
Los factores de riesgo de demencia se superponen con los del ACV apoyando el concepto de susceptibilidad compartida, como también lo sugiere su relación epidemiológica. El factor de riesgo de demencia por todas las causas está aumentando con la edad.
Otro factores de riesgo son el sexo femenino y los determinantes genéticos. La apolipoproteína E4 es un factor de riesgo importante para la EA, especialmente en las mujeres.
Los factores de riesgo modificables se pueden dividir en factores protectores vs. aquellos que aumentan el riesgo de demencia. Los protectores incluyen marcadores reserva cognitiva (resiliencia frente al cambio relacionado con la edad y la enfermedad) como educación superior/coeficiente intelectual, ocupación, redes sociales y actividad cognitiva y física.
Existe una fuerte evidencia que vincula la hipertensión de la mediana edad y la diabetes con factores vasculares y demencia de Alzheimer. La diabetes parece aumentar principalmente la carga de enfermedad cerebrovascular, aunque no la frecuencia de Alzheimer.
Existe alguna evidencia de vínculo entre el colesterol y la obesidad en la mediana edad y la demencia en la vejez. El tabaquismo también se relaciona con un mayor riesgo de deterioro cognitivo. La depresión en la vejez es un factor de riesgo particular para la enfermedad de Alzheimer y puede tener una base vascular subyacente.
La enfermedad cerebrovascular es un poderoso factor de riesgo de Dva. El riesgo de demencia después de un ACV depende de la edad y la carga/ubicación de la lesión del ACV (gravedad, ictus previo/recurrente, disfasia), junto con marcadores premórbidos de susceptibilidad/reserva cerebral (nivel educativo, dependencia premórbida, gravedad de la leucoaraiosis), cognición basal y diabetes. El ACV hemorrágico puede conllevar un riesgo de demencia ligeramente más alto que el ACV isquémico. Otro factor de riesgo modificable es la inflamación sistémica.
| Mecanismos patogénicos subyacentes al DVC |
La hipoperfusión crónica se ha implicado durante mucho tiempo en la patogénesis del DVC. Se ha documentado hipoperfusión cerebral en varios estudios transversales en la enfermedad de pequeños vasos (EPV), con menor sustancia gris global y flujo sanguíneo de la sustancia blanca (SB). Sin embargo, no queda claro si la reducción del flujo sanguíneo cerebral (FSC) es un factor causal o un reflejo de demandas metabólicas reducidas y si otros aspectos de la función neurovascular también están involucrados.
| Neuropatología |
La neuropatología de la Dva es heterogénea y compleja. Los sustratos neuropatológicos más ampliamente reconocidos incluyen infartos, hemorragias e isquemia hipóxica global. La lesión de la SB, incluida la desmielinización con o sin pérdida axonal, también es común en personas con Dva, pero no es específica y también puede ocurrir en el contexto de demencia neurodegenerativa. Del mismo modo, la atrofia cortical y la esclerosis del hipocampo pueden estar relacionadas con una lesión cerebral hipóxica tanto focal como difusa.
> Enfermedad de pequeños vasos: La EPV es un término general que incluye varios hallazgos patológicos, como infartos microscópicos, microhemorragias, arteriolosclerosis, aterosclerosis intracraneal, y angiopatía amiloide cerebral (AAC). Los infartos están presentes en ~ 50% de las personas mayores (90 años), y la mayoría son pequeños infartos graves o microinfartos. A diferencia de otras patologías relacionadas con la edad (ej., EA y cuerpos de Lewy), los infartos continúan aumentando en grupos de mayor edad.
La arteriolosclerosis, la aterosclerosis intracraneal y la AAC aumentan la probabilidad de infartos. Curiosamente, la arteriolosclerosis y la AAC también aumentan las probabilidades de demencia en personas mayores, incluso después del control de infartos y hemorragias.
> Infartos pequeños y microscópicos: Estos juegan un rol clave en la Dva y otros síndromes de demencia, especialmente en personas mayores. Los infartos microscópicos son infartos que no se ven en el examen patológico grosero pero si microscópicamente, mientras que los infartos macroscópicos son visibles a simple vista.
Esta definición difiere notablemente de los estudios de imagen, que consideran cualquier infarto <3 mm como microscópico. El número, tamaño y la ubicación de los infartos, otras patologías coexistentes y la resiliencia clínica son factores importantes en la expresión de la patología.
>Infartos grandes: Los infartos grandes o quísticos (> 10 a 15 mm en su mayor dimensión) a menudo se relacionan con ateroesclerosis intracraneal o extracraneal de grandes vasos o enfermedad cardíaca. Tanto el tamaño como la ubicación de los infartos es importante en la aparición de demencia.
> Microsangrados y otras hemorragias: Es bien sabido que la AAC se asocia con hemorragias lobares y VSP sin amiloide vascular, por ejemplo, en hipertensión, con hemorragias en los ganglios basales. Sin embargo, estas macrohemorragias son menos comunes que las hemorragias más pequeñas, microhemorragias y siderosis cortical superficial, resultante de una hemorragia subaracnoidea focal, que a menudo se observa en la AAC.
Los estudios de imágenes son mejores para la detección general de estas lesiones. El número, ubicación, tamaño y las patologías coexistentes pueden aumentar la probabilidad de deterioro cognitivo.
> Superposición con patología neurodegenerativa: Aunque la Dva está presente en aproximadamente el 10% de las personas mayores con demencia, más comúnmente, la enfermedad cerebrovascular y la lesión isquémica coexisten con la enfermedad de Alzheimer y otras patologías neurodegenerativas. Varios estudios patológicos han demostrado que la demencia mixta o multietiológica es el tipo de demencia más común en el envejecimiento.
| Imágenes |
Son de vital importancia en el diagnóstico y tratamiento de la DVC. A pesar de que los infartos grandes, las alteraciones extensas de la SB o la atrofia avanzada pueden visualizarse por tomografía computada, la resonancia magnética (RM) es muy adecuada para visualizar y cuantificar alteraciones cerebrales relacionadas con EPV.
> Anomalías de la sustancia blanca y gris en la EPV: La obtención de imágenes directas de los pequeños vasos penetrantes en la RM sigue siendo un desafío, especialmente en las intensidades de campo utilizadas habitualmente.
Aunque la RM de campo ultra alto mantiene el potencial para caracterizar vasos pequeños tanto en estructura como en función, la mayoría de las manifestaciones de neuroimagen capturadas por RM son alteraciones parenquimatosas que se cree surgen de patología de los vasos pequeños.
Las manifestaciones hemorrágicas de la EPV incluyen microhemorragias, hemorragias intracraneales más grandes, hemorragia subaracnoidea focal y siderosis cortical superficial. Los espacios perivasculares agrandados y la atrofia cerebral también son importantes sellos de imagen.
Puede observarse pérdida de volumen tanto en la sustancia blanca como en la gris, destacando que la EPV no es solo una enfermedad subcortical, sino también cortical. La presencia de atrofia cerebral ilustra que los marcadores de imagen en la EPV son inespecíficos, porque la pérdida de volumen cerebral es principalmente un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas.
> Cuantificación de la carga y progresión de la EPV: Se han propuesto medidas cuantitativas para las anomalías en las imágenes de EPV como marcadores de carga de enfermedad y progresión en estudios transversales y longitudinales, así como en ensayos clínicos.
Sin embargo, cuantificar la EPV es un desafío. La calificación visual puede verse afectada por una baja confiabilidad entre evaluadores, y la medición volumétrica de HSB requiere mucho tiempo y muestra solo una asociación débil con déficits clínicos.
> Conectividad y degradación de la red: La neuroimagen ha proporcionado evidencia de que el DVC puede ser un trastorno de la red cerebral. La conectividad estructural se puede determinar de forma fiable utilizando imágenes de difusión, tractografía cerebral y construcción de redes. El análisis teórico de grafos permite cuantificar las propiedades de las redes estructurales, y análisis recientes han demostrado que la estructura de red alterada puede explicar bien la asociación entre las lesiones de la EPV y los déficits cognitivos.
| Manejo |
Existe evidencia limitada de que las intervenciones para controlar los factores de riesgo vascular reduzcan el riesgo de demencia o deterioro cognitivo. La Asociación Americana del Corazón/ Asociación Americana de ACV recomiendan verificar el estado de salud con Life's simple 7 (no fumar, actividad en niveles objetivo, dieta saludable de acuerdo con las guías actuales, índice de masa corporal <25 kg/m2, presión arterial <120/80 mm Hg, colesterol total <200 mg/dl y glucemia en ayunas <100 mg/dl) para mantener una salud cerebral óptima y proporcionan recomendaciones sobre el manejo de factores de riesgo.
| Tratamiento sintomático |
Las estrategias para el tratamiento sintomático de la Dva incluyen la prescripción de inhibidores de colinesterasa (galantamina, donepezil, rivastigmina) y del antagonista del N-metil D-aspartato memantina, entre otras. En diversos estudios, tanto los inhibidores e colinesterasa y la memantina mostraron pequeños beneficios sobre la cognición.
Sin embargo, con la excepción de donepezil, no hubo efectos beneficiosos en las escalas conductuales y funcionales según la impresión global de los médicos, cuestionando en parte su uso. Los planes de tratamiento en la Dva deben abordar en mayor medida las comorbilidades, el apoyo a pacientes y cuidadores y la maximización de la independencia.
| Conclusiones y direcciones futuras La evidencia destaca el rol crítico de la función neurovascular en el mantenimiento de la salud cerebral y la contribución significativa de las causas vasculares a la demencia con la edad. A pesar de estos avances, persisten varias lagunas de conocimiento: • La epidemiología del deterioro cognitivo por factores vasculares aún no es bien entendida. • Se necesita una comprensión más profunda de la patobiología para desarrollar nuevas intervenciones diagnósticas y terapéuticas. • Se necesitan biomarcadores fiables para el diagnóstico precoz y seguimiento de la enfermedad. • Hay un progreso limitado en el manejo DVC y Dva, y no hay disponibles tratamientos modificadores de la enfermedad. • No hay pruebas suficientes de que el control de los factores de riesgo afecte el curso clínico de la enfermedad. • En general el deterioro cognitivo en el anciano surge de múltiples patologías, siendo el componente vascular actualmente el único tratable y prevenible. Además, la demencia y el ACV comparten los mismos factores de riesgo, y el ACV duplica la probabilidad de desarrollar demencia, lo que justifica un esfuerzo para su prevención conjunta. • En ausencia de tratamientos modificadores de la enfermedad, las medidas para prevenir la enfermedad cerebrovascular y promover la salud cerebral son las únicas opciones viables actualmente disponibles para contener la carga en rápida expansión de una de las enfermedades que más afectan al envejecimiento de la población mundial. |
Resumen objetivo: Dra. Alejandra Coarasa
