martes, 13 de junio de 2017

El cerebro y el estress

Visión de conjunto
El cerebro es el órgano central de la respuesta al estrés y es vulnerable pero resiliente; se comunica recíprocamente en un diálogo cruzado con el resto del cuerpo. Este artículo explica los conceptos de alostasis y de carga alostática y cómo afectan epigenéticamente los procesos neurales y sistémicos a lo largo del curso de la vida.
Los conceptos revelan cómo el cerebro y el cuerpo se influyen mutuamente durante el curso de los trastornos psiquiátricos y de sus frecuentes multimorbilidades, un aspecto que requiere de mayor reconocimiento en la matriz de los criterios de investigación dominantes.
Las experiencias estresantes pueden precipitar trastornos como la esquizofrenia, la enfermedad bipolar, la ansiedad y depresión mayor. El cerebro percibe y determina lo que es amenazador así como el comportamiento y respuestas fisiológicas frente al estresor, que no sólo se utilizan para la adaptación ("alostasis") sino también contribuyen a la fisiopatología ("carga alostática / sobrecarga ") cuando esas respuestas son sobreutilizadas y disreguladas.
Los comportamientos promotores de la salud son un componente esencial para una alostasis exitosa junto con un sueño y función circadiana normales y una función energética eficiente. Los comportamientos deletéreos para la salud contribuyen a una sobrecarga alostática.
La alostasis se refiere a la estrategia de adaptación y supervivencia que promueve múltiples procesos sistémicos y neurales que se activan por experiencias nuevas y potencialmente amenazadoras. Por mediadores, nos referimos no sólo al cortisol y a la adrenalina, sino también al sistema nervioso parasimpático, a las citoquinas pro y anti-inflamatorias y a las hormonas con acciones metabólicas. Por otra parte, el cerebro utiliza la interacción de mediadores para alterar los circuitos y las funciones neuronales3,5.
La carga y sobrecarga alostática representan los grados de un efecto acumulativo en el cuerpo y el cerebro, son términos que reconocen que los mismos mediadores, cuando son excesivamente utilizados y desregulados entre sí (por ejemplo, demasiado o muy poco cortisol o inflamación, o insuficiente tono parasimpático o resistencia a la insulina), causa una fisiopatología, en especial si se sostiene en el tiempo1. Esto representa estados alostáticos de disregulación de la actividad en el cerebro y el cuerpo que pueden ocurrir en el desarrollo de enfermedades psiquiátricas y conducir a la sobrecarga alostática.
No es posible “volver el reloj hacia atrás” después de una experiencia estresante y es más apropiado hablar de “resiliencia” o de “recuperación” que de “reversión”
Los mecanismos cerebrales de plasticidad alostática y las influencias hormonales proporcionan a los cerebros adultos, así como a los cerebros en desarrollo, una notable capacidad de adaptación a través de la plasticidad estructural y funcional en respuesta al estrés y otras experiencias, incluyendo el reemplazo neuronal, la remodelación dendrítica y el turnover o remplazo de sinapsis.
Los cambios en la arquitectura neural influencian no solo el comportamiento sino también la fisiología sistémica que se retroalimenta con el cerebro de manera epigenética5. Estos cambios epigenéticos se refieren a la regulación de la expresión de genes mediante la vía de procesos moleculares que promueven cambios post-traslacionales de histonas, metilación de bases del ADN, acciones de regulación de la transcripción del ARN mediante separación y edición.  Los elementos transponibles representan hasta el 40% del genoma humano y desempeñan un papel importante en la regulación del estrés y el envejecimiento del cerebro humano 3-5.
Por lo tanto no es posible “volver el reloj hacia atrás” después de una experiencia estresante y es más apropiado hablar de “resiliencia” o de “recuperación” que de “reversión”, las cosas no serán como eran antes. Sin embargo las alteraciones en la estructura y función neuronal pueden parecer como que presentan “reversión” pero ya no serán las mismas que antes.
El stress agudo y crónico puede causar un disbalance en los circuitos neuronales que intervienen en la cognición, toma de decisiones, ansiedad, humor con un incremento o una disminución de su expresión en la conducta. Este disbalanace afecta la fisiología sistémica neuroendócrina, autonómica, inmune y metabólica a través de distintos mediadores1 3.
En el corto plazo, ya sea por un incremento del miedo, la vigilancia o la ansiedad en un ambiente amenazante, estos cambios pueden resultar adaptativos. No obstante, si la situación amenazante se supera pero el estado conductual y de los circuitos neurales persisten “atascados”, esa maladaptación requiere de una intervención combinada de fármacos y terapias conductuales para “desatascarlas”, como en los casos del trastorno crónico de ansiedad, o el trastorno depresivo mayor 1 3 5.
La plasticidad estructural y funcional alostática es particularmente evidente en el hipocampo, una estructura clave para la memoria espacial y episódica y la regulación del humor en la que se han reconocido los tres tipos de plasticidad estructural mediante investigaciones con metodologías que emplearon abordaje morfológico, molecular, farmacológico, electrofisiológico y conductual.
El hipocampo fue la primera estructura cerebral por fuera del hipotálamo en la que se encontraron receptores de hormonas sexuales y del stress y constituyó la puerta de entrada para el estudio de la sensibilidad hormonal del resto del cerebro3.
La amígdala, que es mediadora del miedo, la ansiedad y la agresión con la corteza prefrontal, importante para la memoria de trabajo, las funciones ejecutivas y la regulación celular, también muestra plasticidad estructural. Las neuronas basolaterales de la amígdala expanden sus dendritas en el stress crónico5, mientras que las neuronas de la región prefrontal media y las del hipocampo muestran contracción de las dendritas durante la misma experiencia estresante7.
Los aminoácidos excitatorios y el factor neurotrófico derivado del cerebro son mediadores de la plasticidad alostática a través de los endocanabinoides, el factor liberador de corticotrofina, noradrenalina, serotonina y otros mediadores celulares y procesos 3 5. Estos mediadores proveen el fundamento para desarrollar tratamientos más efectivos y que produzcan un alivio más rápido de la depresión y un enlentecimiento de la demencia 2 3 4 5.
Los disruptores de los ritmos circadianos afectan tanto al cerebro como a la fisiología sistémica conduciendo al acortamiento de las neuronas prefrontales, a la rigidez cognitiva así como a la resistencia a la insulina y a la leptina1. Las alteraciones del sueño deterioran en equilibrio simpático / parasimpático, incrementan la inflamación sistémica y la regulación de la glucosa 1 3 7.  La diabetes y la resistencia a la insulina son factores de riesgo de depresión y demencia2. Diabetes
Las mitocondrias, que tienen su propio AND heredado de la madre, son sensibles a los glucocorticoides y a los estrógenos regulando el secuestro de calcio y el balance de radicales libres con lo que hacen su propia contribución a la alostasis, a la carga alostática y a la sobrecarga5.
Existen importantes diferencias entre los sexos en el modo mediante el cual el cerebro responde a los estresores y en la plasticidad estructural y funcional7lo que contribuye al concepto de que hombres y mujeres en las estrategias que emplean antes las mismas situaciones3.  El cerebro entero tiene diferencias respecto de los receptores de hormonas sexuales3.
Finalmente, la pobreza y la adversidad en etapas tempranas de la vida interaccionan con alelos de ciertos genes que afectan al cerebro y el resto del cuerpo por mecanismos epigenéticosocasionando la carga de multimorbilidad de trastornos mentales y físicos1. Los factores epigenéticos pre-concepción2 y gestacionales1 2 también ejercen una importante influencia.

Allostasis and the Epigenetics of Brain and Body Health Over the Life CourseThe Brain on Stress. Bruce S. McEwen, PhD1. JAMA Psychiatry. Published online April 26, 2017. doi:10.1001/jamapsychiatry.2017.027

viernes, 19 de mayo de 2017

Un razonamiento logico o cuando el principio de parsimonia se impone

Un razonamiento lógico, o, cuando el principio de parsimonia se impone


Seis días después de que fuera encontrado en el piso con alteración del estado de conciencia, un hombre de 51 años visitó a su médico. El episodio había estado asociado a incontinencia de esfínteres y vómitos. El paciente refirió haber estado confuso por 30 minutos después del incidente. Él también refirió haber tenido severa debilidad en sus piernas que le impidieron deambular por 24 hs.
El paciente tenía antecedentes de alcoholismo, aunque refirió abstinencia en los últimos 10 años. No tenía antecedentes de convulsiones, uso de tabaco ni uso de drogas intravenosas, ni tampoco de hipertensión arterial, diabetes, dislipemia, o enfermedad arteri
al coronaria.. No tomaba medicaciones. Un hermano había muerto de un problema cardiaco a los 51 años, aunque no supo aportar mas elementos sobre este antecedente familiar. Otro hermano se había sometido a una cirugía cardiaca por razones que desconocía a los 48 años
. Un primo materno había fallecido después de una convulsión a los 27 años. El paciente estaba empleado y vivía con su mujer y su hijo.
La TA era de 110/70 con un pulso de 70 por minuto y una frecuencia respiratoria de 16.
El paciente no tenía fiebre. Su mano izquierda tenía una inflamación de partes blandas y lesiones purpúricas que no desaparecían a la vitropresión en la superficie palmar. El resto del examen físico era normal. El recuento de blancos, urea, creatinina, electrolitos eran todos normales. La eritrosedimentación era de 21 mm por hora.
Durante las siguientes 6 semanas el paciente refirió fatiga generalizada y ocasional trastorno del equilibrio. Tenía mareos con la exposición solar así como con los esfuerzos, y tenía dolores ocasionales en su mano izquierda. Notó también pérdida de memoria, que incluían dificultad en recordar números telefónicos de uso frecuente. No refería fiebre, sudoración nocturna ni pérdida de peso.
En una repetición del examen físico, el paciente estaba afebril, y su TA era de 110/70, el pulso de 70 sin cambios ortostáticos. El examen cardiovascular mostró ritmo regular sin soplos ni ruidos cardiacos agregados. No había soplos carotídeos, vertebrales ni subclavios; no había ingurgitación yugular. Los hallazgos del examen abdominal eran normales, el examen de piel no mostró anormalidades. La lesión en la mano izquierda se había resuelto. No había linfadenopatía. El resultado del examen neurológico fue normal. El store del Mini-Mental State fue de 30/30. Los resultados de los análisis de sangre completos con dosage de lípidos, homocisteina y función tiroidea fueron todos normales. La eritrosedimentación fue de 44 mm por hora.
Una RMN de cerebro reveló múltiples pequeñas lesiones hiperintensas bilaterales en la protuberancia (Figura 1).
Aunque esas lesiones fueron inespecíficas en apariencia eran compatibles con la presencia de infartos. Los hallazgos de la angio RMN de los vasos cervicales e intracraneales fue normal.
Después de estos estudios de imágenes, el paciente comenzó a tener debilidad, parestesias e incoordinación en su hemicuerpo derecho. Fue admitido al hospital para urgente evaluación. Estaba afebril, TA 120/90 mmHg, pulso 82 por minuto. Lo único que se observó en el examen físico fueron las alteraciones neurológicas y lesiones de piel. Había un nistagmo horizontal en la mirada extrema hacia la izquierda. Tenía hemiparesia derecha. Había también marcada dismetría del brazo derecho que estaba fuera de proporción al grado de debilidad de ese brazo. Había leve debilidad y ataxia de la pierna derecha. Caminaba con aumento de la base de sustentación y con trastornos del equilibrio. Había múltiples lesiones erit
 ematosas nuevas en piel que no desaparecían a la vitropresión en sus manos y pies. Los análisis
de laboratorio fueron normales. La eritrosedimentación fue de 60 mm por hora. Un ECG y una Rx de tórax fueron normales. Una nueva RMN de cerebro demostró múltiples pequeñas lesiones hiperintensas difusamente diseminadas en ambos hemisferios y que comprometían tanto la sustancia gris como la blanca. Había nuevas lesiones bilaterales en el cerebelo. Las nuevas lesiones eran todas hiperintensas, compatibles con la presencia de infartos (Figura 2)

Cual es el diagnóstico?
En el ecocardiograma transtorácico, una gran masa friable estaba unida al septum interauricular en la aurícula izquierda (Figura 3). El paciente fue llevado a quirófano para escisión de la masa. Un tumor friable, brillante rojizo de 5 por 4 por 2,4 cm unido por un pedículo central al septum interauricular fue escindido en la cirugía y enviado al departamento de patología. El análisis histológico mostró una masa hipocelular con abundante estroma mixomatoso característico del mixoma auricular(Figura 4).
En las semanas siguientes el paciente mejoró de su hemiparesia derecha . Y nueve meses después de la cirugía no tenía secuelas neurológicas residuales y su memoria no presentaba alteraciones.
Comentario:El approach diagnóstico de un paciente con stroke depende de la edad del paciente y de la presentación clínica. En pacientes mayores, la causa mas común de stroke isquémico es la aterosclerosis. Por lo tanto, la evaluación diagnóstica se enfoca a identificar factores de riesgo vasculares y áreas de aterosclerosis clínicamente significativas en las arterias del cuello e intracraneales, usualmente con el uso de la ultrasonografía. Particularmente relevante es la identificación de lesiones estenóticas en la bifurcación carotídea en pacientes con infartos hemisféricos y retinianos, debido al demostrado efecto beneficioso que tiene la endarterectomía en estos pacientes en prevenir nuevos eventos isquémicos. Aunque el embolismo cardiaco da cuenta de aproximadamente 20% de los strokes isquémicos, el rédito diagnóstico del ecocardiograma es bajo en pacientes no seleccionados con stroke sin historia de enfermedad o síntomas cardiacos.
La evaluación diagnóstica de un stroke difiere en pacientes mas jóvenes, ya que el espectro de causas es mas amplio. Una historia detallada destinada a detectar factores de riesgo inusuales para stroke, tales como: reciente trauma cefálico o cervical (que puede aumentar el riesgo de disección cervical); abuso de drogas o alcohol; una historia de migrañatrastornos de coagulaciónenfermedades autoinmunes; uso de anticonceptivos orales; y evidencia o historia familiar de aterosclerosis prematura o enfermedad cardiaca. En pacientes mas jóvenes, está indicada la obtención de imágenes vasculares extensivas a toda la circulación intracraneal, a menudo llegándose hasta la angiografía convencional para identificar causas inusuales tales como
 vasculitis, displasia fibromuscular y disección arterial. Además, una mas detallada evaluación de laboratorio es requerida, y a menudo incluye un screening toxicológico, particularmente para anfetaminas y cocaína, así como tests para detectar estados hipercoagulables, tales como la medida de proteína C, proteína S, antitrombina III, homocisteína, y tests para síndrome antifosfolípido. En pacientes mas jóvenes, particularmente en aquellos sin factores de riesgo vasculares, el embolismo es la causa mas común de stroke.
El ritmo cardiaco debe ser monitoreado para detectar arritmias, particularmente fibrilación auricular paroxística. Además un ecocardiograma transesofágico es a menudo requerido, aún en pacientes sin enfermedad cardiaca conocida o síntomas, para descartar cardiomiopatía, lesiones valvulares, foramen oval permeable, aneurisma del septum interauricular y o trombo o tumor intracardiaco.Los tumores intracardiacos son responsables de menos de 1% de los infartos cerebrales. Los mixomas auriculares son los tumores primarios cardiacos mas comunes. El promedio de edad al diagnóstico es alrededor de 50 años y el 70% son mujeres. Hay una tríada clásica de síntomas: embolismo, obstrucción intracardiaca que conduce a congestión pulmonar o insuficiencia cardiaca franca, y síntomas constitucionales tales como fatiga, pérdida de peso y fiebre. Los mixomas auriculares deben ser removidos quirúrgicamente, y un seguimiento ecocardiográfico bi anual debe realizarse por al menos 4 años después de la cirugía debido a un pequeño riesgo de recurrencia de 1 a 3%.
Aunque los mixomas auriculares son raros, en el paciente en discusión hubo varias pistas en la presentación, que podrían haber llevado a un diagnóstico más rápido. El cuadro inicial de alteración del estado de conciencia fue interpretado como post convulsivo. Habida cuenta que el paciente no tenía historia de convulsiones, y no había factores precipitantes claros, las imágenes de cerebro deberían haberse solicitado previamente. Mirado desde la retrospectiva, este evento debe haber sido causado por embolia en territorio de la arteria basilar. Tal evento podría explicar la debilidad en las piernas por una lesión medio pontina en la RMN. Las lesiones de piel en las manos que no desaparecían con la vitropresión debieran haber sugerido un origen embólico y haber sugerido rapidamente estudiar las cavidades cardiacas con ecocardiograma.
Con respecto a la historia familiar del paciente, él tenía dos hermanos con enfermedad cardiaca inexplicada, que comenzó aproximadamente a la misma edad de la presentación en el paciente. Diez por ciento de los mixomas son familiares con una forma de herencia autonómica dominante.
El hallazgo de una historia cardiaca familiar de cardiopatía en edades tempranas sugiere rápidamente aterosclerosis prematura, pero una vez que los factores de riesgo han sido excluídos, una mas detallada investigación de causas cardiacas está indicada. El síntoma mareo al esfuerzo que el paciente presentó deben haber sido causados probablemente por obstrucción intermitente del flujo de salida de la aurícula izquierda por el mixoma.
Varios factores contribuyeron a retrasar el diagnóstico. El paciente reportó un número de síntomas inespecíficos y hallazgos no remarcables en el examen físico y en el laboratorio. Notablemente los hallazgos del examen cardiaco fueron siempre normales. Aunque los hallazgos cardiacos normales no descartan mixoma, los soplos diastólicos son comunes en este tipo de pacientes, y alrededor de 1/3 de los pacientes tienen sonidos extras como los “tumor plops” .
La eritrosedimentación casi normal es un hallazgo inusual en el mixoma ya que la mayoría de los pacientes la tienen en un rango de 40 a 60 mm/hora. Finalmente la historia de abuso de alcohol como posible causa de muchos de sus síntomas , incluyendo episodios de alteración de la conciencia así como episodios de alteraciones del equilibrio y pérdida de memoria reciente.
El proceso de razonamiento clínico puede ser dividido en varios pasos: 1) recolección de datos, 2) formulación de problemas, y 3)generación de hipótesis. Siguiendo esos pasos el clínico comienza a eliminar algunas hipótesis, verifica otras, y hace que algunas permanezcan como probables. El proceso de verificación se refiere a evaluar cada posibilidad, en el sentido de la coherencia de la misma, adecuación al caso, y parsimonia o economía(se refiere a tratar de explicar todo por una explicación unicista y simple si se puede, “navaja de Occam”). Posteriormente, las hipótesis mas probables son seguidas.
En este paciente, que fue encontrado inconciente y con incontinencia de esfínteres, confusión y debilidad en las piernas, el planteo debiera haber comenzado con una hipótesis de alteración de sistema nervioso central. Si este hubiese sido el planteo inicial, una RMN de cerebro se hubiera realizado rápidamente en el curso del estudio del paciente y las alteraciones en SNC se hubiesen encontrado precozmente. Las lesiones encontradas en la RMN, además de la historia familiar del paciente de enfermedad cardiovascular hubiese orientado el foco hacia una hipótesis que pudiera explicar tanto la enfermedad cardíaca como la del sistema nervioso central. Esta evaluación inicial seguramente hubiese incluido imágenes tanto del cerebro como del corazón y el mixoma auricular se hubiera descubierto antes.Fuente:
Stanford University Medical Center, StanfordPalo Alto, Calif.; and the Department of Neurology and Neurological Sciences, Stanford Stroke Center, Palo Alto, Calif.

viernes, 12 de agosto de 2016

Hombre de 59años con cefalea cronica diaria

viernes, 5 de diciembre de 2008

Hombre de 59 años con cefalea crónica diaria


Dr. Adam B. Cohen (Neurología): Un hombre de 59 años fue admitido al servicio de neurología de este hospital debido a cefalea crónica diurna, fiebre, y mialgia.
Aproximadamente 6 meses antes, el paciente había comenzado a tener cefalea, acompañado de espasmos musculares, mialgias generalizadas, debilidad, fatiga, dificultad en el sueño y ansiedad. La cefalea era constante, afectaba ambas regiones frontales y temporales y no se afectaba por la postura. La temperatura aumentaba diariamente pero no pasaba de 37,8ºC. Cinco meses antes de la admisión a este hospital, consultó a un internista en otro hospital. El examen físico era normal. Se le prescribió amitriptilina al acostarse, sin mejoramiento del cuadro. El paciente tomaba ibuprofen cada 4 hs y oxicodona-paracetamol en forma intermitente con mejorías transitorias de la cefalea.
Tres meses antes de la admisión, una TAC de cerebro sin contraste reveló aumento de densidad y posible engrosamiento de la dura y el espacio subdural a nivel de los lóbulos frontales. Los resultados de los tests de función hepáticos fueron normales. Los otros resultados de tests de laboratorio son mostrados en la Tabla 1.
En el seguimiento, el paciente refirió dificultad en el sueño y sudoración nocturna, boca seca en la noche, polidipsia y poliuria (orinando 25 veces por día y más de 6 veces por la noche), así como claudicación mandibular en la masticación. Su esposa notó que roncaba durante la noche, aunque no había notado episodios de apnea. Aproximadamente 30 años antes, y por varios años él había tenido episodios de fiebre, sudoración y mialgias de 1 semana de duración, los cuales se resolvían después del uso de antibióticos. Veintitrés años antes, una masa mediastinal de 7,5 por 10 cm fue resecada, y el análisis anatomopatológico granuloma caseoso dentro de un ganglio linfático. Los tests para tuberculosis fueron negativos. Los episodios febriles desaparecieron después de la cirugía.
En el examen físico, había agrandamiento de los cornetes nasales inferiores y disconfort en áreas maxilares a la presión y a la percusión. Se veía la cicatriz de la toracotomía en región anterior del tórax. El resto del examen era normal. La Rx de tórax mostró un ganglio calcificado hiliar derecho y otro paratraqueal que eran ligeramente más prominentes que en un control 2 años antes. Había evidencia de toracotomía derecha y los pulmones claros. La RMN de cerebro reveló un engrosamiento difuso que realzaba con gadolinio de las superficies durales incluyendo la hoz del cerebro y el tentorio.
El paciente fue referido por su internista a un neurólogo y a un especialista en enfermedades infecciosas en otro hospital. Dos meses y medio antes de la admisión a este hospital se llevó a cabo una punción lumbar (Tabla 2). Una PPD fue negativa. El ecocardiograma mostró una fracción de eyección de VI normal y las cámaras cardiacas de tamaño normal. No había hipertensión pulmonar. Cuatro semanas antes de la admisión, en un cultivo de hisopado nasal creció Klebsiella pneumoniae, Cándida albicans y flora normal. El examen patológico de una biopsia de labio reveló lóbulos de glándulas salivales con células plasmáticas dispersas y un único y prominente agregado linfocitario. Se administró amoxicilina-clavulánico y nistatina.
En el examen practicado por el especialista en enfermedades infecciosas en ese momento, la temperatura era de 37,6ºC, la presión sanguínea de 120/76 mmHg, el pulso de 80 por minuto. Había edema + en piernas hasta las rodillas y el resto del examen era normal. El nivel de glucosa y los análisis de la función hepática y renal eran normales ; tests para sífilis y anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA) fue negativo. La electroforesis proteica sérica reveló un patrón normal, un moderado aumento de IgG sin componente M. Un análisis de orina fue normal. La densidad fue de 1004 y los cultivos fueron estériles. Otros tests son mostrados en la tabla 1.
Un día antes de la admisión, una RMN de cerebro con y sin gadolinio reveló un leve engrosamiento y realce difuso de la dura. El parénquima cerebral, ventrículos, surcos y los espacios intracraneales eran en apariencia normales. Más tarde, ese mismo día el paciente vió a un neurólogo en este mismo hospital. En esa consulta él dijo que la cefalea era de calidad pulsátil. Refirió nauseas pero no vómitos, así como severo dolor en las mandíbulas durante la masticación, lo cual hizo que redujera la ingesta de alimentos. No había componente posicional de su cefalea ni visón doble, pérdida de visión fotofobia, disartria, disfagia, convulsiones, ataxia, debilidad, hormigueos o pérdida de peso. En el examen, los signos vitales estaban normales. No había rigidez de nuca, las arterias temporales estaban agrandadas y tortuosas pero no dolían a la palpación, con pulsos fácilmente palpables. Las pupilas eran iguales en tamaño, redondas y reactivas a la luz con una agudeza visual de 20/20 en ambos ojos con corrección. El fondo de ojo reveló una papila normal de bordes nítidos. El resto de los pares craneales eran normales en el examen así como las funciones sensitivas y motoras, coordinación y marcha; los reflejos osteotendinosos eran normales 2+ con respuestas plantares flexoras. Los tests para anticuerpos séricos contra DNA de doble cadena, contra ribonucleoproteínas y contra anti Ro y anti La, anti Sm fueron todos negativos. Los resultados de otros tests solicitados se muestran en la Tabla 1. Una muestra de orina fue normal para antígeno de histoplasma.
Al día siguiente fue admitido a este hospital. Un ECG fue normal. Una PPD fue negativa. Aspirina, levotiroxina y multivitaminas fueron administradas por vía oral , y se prescribió oxicodona según necesidad; se prescribió dalteparina subcutánea. Los niveles de hemoglobina glicosilada, fósforo, magnesio, CPK y LDH fueron normales, así como los resultados del coagulograma; IgM e IgG anticardiolipina y anticoagulante lúdico fueron normales; otros resultados se muestran en la Tabla 1.
El tercer día de hospitalización, se llevó a cabo una biopsia de arteria temporal derecha y una punción lumbar (Tabla 2) Vitamina B12 y sulfato ferroso comenzaron a administrarse. El quinto día de hospitalización, se llevo a cabo un test de deprivación de agua. El nivel de sodio plasmático aumentó de 136 meq/l a 142 meq/l, y la osmolaridad sérica aumentó de 287 mOsm a 295 mOsm por kg, y la osmolaridad urinaria de 101 a 182 mOsm por litro con un volumen urinario de 200 a 275 ml por hora. Se le administró acetato de desmopresina (20 ug) por via nasal 2,5 horas después de que la osmolaridad urinaria fuera de 472 mOsm por kilogramo. La temperatura aumentó a 37,7ºC en varias ocasiones y a 38,1ºC en el sexton día de hospital. El examen de la biopsia de la arteria temporal fue informado como leve hiperplasia intimal sin evidencia de arteritis de células gigantes.
En el séptimo día de hospital, una RMN de cerebro e hipófisis con y sin gadolinio mostró extensión del engrosamiento dural y realce en la silla turca con engrosamiento nodular y realce del tallo de la hipófisis anterior y de la neurohipófisis. Un procedimiento diagnóstico fue llevado a cabo
Diagnóstico diferencial:
Dr.Stevens D.Brass: puedo ver los estdios de imágenes?
Dr. John W. Brass: Tres meses antes de la internación, una TAC de cerebro sin contraste fue obtenida en otro hospital (Figura 1A), que reveló focos extra axiales difusos de baja atenuación que eran levemente de mayor densidad de lo que se debería esperar en líquido cefalorraquídeo. Dos meses y medio antes de la admisión una RMN de cerebro de seguimiento hecha en otro hospital (Figura 1 B) mostró engrosamiento dural difuso y leve realce paquimeningeo cerca de todas las superficies durales
Un día antes de la admisión, una RMN de cerebro con gadolinio (Figura 1C) otra vez mostró realce paquimeningeo comprometiendo ambos hemisferios, hoz del cerebro, tienda del cerebelo y las meninges basilares consistente con paquimeningitis hipertrófica. El grado de engrosamiento fue levemente menor del visto 2,5 meses atrás. No se notó engrosamiento leptomeningeo.
La TC tóraco-abdominal con contraste llevada a cabo el mismo día reveló grandes nódulos calcificados en el mediastino y el hilio derecho, calcificación parenquimatosa en pulmón derecho y calcificaciones punctatas en bazo e hígado, consistentes con compromiso previo de enfermedad granulomatosa. Una RMN con y sin gadolinio del cerebro y la pituitaria llevada a cabo el 7º día de hospital (Figura 1 D) mostró engrosamiento dural difuso y leve realce que se extendía a la silla turca con engrosamiento nodular y realce en el tallo pituitario y neurohipófisis. 
Dr. Brass: Este paciente se presentó con cefalea crónica diaria (por definición es una cefalea de al menos 15 días al mes durante no menos de 3 meses) (2) Cuando se evalúa a un paciente con cefalea crónica diaria una historia clínica y un examen físico completos son importantes poniendo el foco de atención en las “alarmas” (“red flags”) (Tabla3) que pueden ayudar a diferenciar las cefaleas primarias (incluyendo migraña, cefalea tensional, cefalea histamínica o “cluster headache”, que no están relacionadas a enfermedades sistémicas) de las cefaleas relacionadas a enfermedades de base (Tabla4)(2,3)
Cefalea crónica diaria:No hay guías de medicina basada en la evidencia para la evaluación de los pacientes con cefalea crónica diaria. (2,4,6,7) Los tests de rutina en sangre tienen bajo rendimiento para el diagnóstico de cefalea pero pueden ser útiles en descartar una infección, una enfermedad inflamatoria o abuso de sustancias. Las neuroimágenes deben ser consideradas, especialmente para pacientes con examen neurológico anormal, cefaleas atípicas que no llenan los criterios para migraña, o evidencias de enfermedad sistémica. (2,4,6,7) La punción lumbar puede ser útil para descartar causas infecciosas, neoplásicas e inflamatorias. (2,4,6,7,8) El electroencefalograma no se hace de rutina en cefalea crónica diaria, a menos que haya convulsiones o aura atípica. (8)
Numerosas “alarmas” o “red flags” (banderas rojas) fueron identificadas en la evaluación de este paciente: cefalea de reciente comienzo, con síntomas sistémicos, en la edad media de la vida. El examen no mostró rigidez de nuca, inflamación de las arterias temporales, edema de papila o signos de foco neurológico, pero la RMN de cerebro mostró evidencias de paquimeningitis, y la punción lumbar mostró una elevada presión de apertura con linfocitosis y elevado nivel de proteínas.
Esos hallazgos nos condujeron a buscar causas secundarias de cefalea que se asocian a paquimeningitis, incluyendo enfermedades neoplásicas, cefaleas causadas por disminución de la presión intracraneala, meningitis hipertrófica idiomática, infección y enfermedad autoinmune.
Neoplasias:Nosotros consideramos las metástasis durales de cáncer que comúnmente metastatizan a la dura (pulmón, próstata y melanoma, y en la mujer, mama) o compromiso por linfoma primario de sistema nerviosos central. (9,10,11) Los pacientes pueden estar asintomáticos o pueden tener cefalea y signos focales tal como convulsiones. (9,10,11) Este diagnóstico debe ser descartado debido que nuestro paciente n o tiene historia de cáncer y tiene un leve realce dural en oposición al realce dural nodular focal a menudo visto en T1 en secuencias post gadolinio en pacientes con metástasis durales.(9,10,11)

Cefaleas debido a baja presión de líquido cefalorraquídeo:



El diagnóstico diferencial de cefalea crónica diaria en pacientes que se presentan con realce dural en las neuroimágenes debe incluir a las cefaleas debidas a baja presión del líquido cefalorraquídeo, que típicamente son el resultado de la pérdida de líquido cefalorraquídeo por un desgarro dural. (10,12,13) La cefalea, característicamente tiene un comportamiento ortostático, aunque este hallazgo puede desaparecer con el tiempo. L os pacientes también se quejan de fotofobia, tinitus, nauseas y rigidez de cuello, elementos estos que nuestro paciente no tenía. La RMN mostró un realce difuso en las secuencias en T1 post gadolinio, (10,12,13) y puede haber linfocitosis y elevado nivel de proteínas en el líquido cefalorraquídeo como vimos en nuestro paciente. La punción lumbar clásicamente revela una presión de apertura de menos de 60 mm de agua, aunque este valor puede estar normal. (12,13) En nuestro paciente, el diagnóstico de cefalea por baja presión es improbable, debido a la ausencia de componente ortostático y la presencia de síntomas sistémicos, y se descartó definitivamente por el hallazgo de una elevada presión de apertura en la punción lumbar. (12,13)
Paquimeningitis hipertrófica idiopática:
La paquimeningitis hipertrófica idiopática puede causar cefalea crónica diaria, característicamente en hombres de edad media, tales como este paciente.(14) Los pacientes tienen síntomas y signos neurológicos variables, tales como parálisis de nervios craneales, edema de papila, hemiparesia, pérdida de visión, ceguera y síntomas cerebelosos. La RMN de cerebro muestra realce dural en secuencia s T1 post gadolinio.(10,14,15) En la punción lumbar puede haber una presión de apertura elevada, aumento del nivel de proteínas y linfocitosis en el líquido cefalorraquídeo con cultivos estériles, como este paciente. La paquimeningitis hipertrófica idiopática es un diagnóstico de exclusión, y el recurrente estado febricular y mialgias hizo necesario descartar otras condiciones antes de considerarla idiomática.(14,15) Nuestra mayor preocupación era la infección o un trastorno autoinmune, y por lo tanto consultamos a colegas especialistas en enfermedades infecciosas y reumatología.

Paquimeningitis debida a infección
Dr. Marlene L.Durand: Este paciente me fue derivado para excluir una causa infecciosa de paquimeningitis. La mayoría de reportes de paquimeningitis infecciosa están descriptas en la literatura antigua y se describen como paquimeningitis espinal; los casos eran atribuidos a sífilis, tuberculosis u hongos. Sin embargo, documentación de ese tipo de meningitis son muy raros en la era moderna especialmente paquimeningitis craneal.
Cuando vi por primera vez a este paciente, ya había sido sometido a estudios para descartar causas infecciosas por su médico de cabecera. Nuestra principal preocupación era la histoplasmosis, ya que se había mudado a un área donde la enfermedad es endémica, había tenido una granulomatosis mediastinal 23 años antes, y tenía calcificaciones hepato esplénicas características de infección previa por histoplasmosis. Sin embargo, no estaba inmunocomprometido, había estado bien durante 22,5 años después de la escisión del nódulo mediastinal, y tenía un test negativo para antígeno histoplásmico urinario; así la histoplasmosis diseminada progresiva parecía improbable. Aunque la histoplasmosis aislada del sistema nervioso central ha sido descripta en huéspedes inmunocompetentes,(16) la ausencia de antígeno o anticuerpos de histoplama en el líquido cefalorraquídeo y la presencia de cultivos para hongos negativos, hace el diagnóstico improbable. (17)
Paquimeningitis de origen reumatológico:
Dr. John H. Stone: Varias enfermedades reumáticas pueden causar paquimeningitis, particularmente aquellas asociadas a inflamación granulomatosa. Las paquimeningitis asociada con cualquiera de ella causan diabetes insípida debido al compromiso del área infundibular del cerebro (tallo hipofisario) o a hipofisitis, pero en este caso, las consideraciones diagnósticas deben tener en cuenta la cefalea del paciente, la mialgia, la debilidad, y la claudicación mandibular.
La granulomatosis de Wegener es la enfermedad reumática que más comúnmente causa paquimeningitis hipertrófica,(18,19,20,21) pero esta manifestación es relativamente poco común cuando se compara con otros hallazgos. (22,23,24,25) La paquimeningitis en pacientes con granulomatosis de Wegener puede manifestarse, precisamente como lo hizo en este paciente con cefalea continua e inexorable. Dos puntos argumentan fuertemente contra el diagnóstico de granulomatosis de Wegener en nuestro paciente. Primero, que no tiene compromiso de otro sistema orgánico, tal como la vía aérea superior, y segundo que los ANCA fueron negativos. Un total de 10 a 15% de las granulomatosis de Wegener tiene ANCA negativos, incluyendo pacientes con paquimeningitis.(22)
Sin embargo, en ausencia tanto de ANCA como de los hallazgos clásicos de la enfermedad, la consideración de otros diagnósticos es imperativa.
La neurosarcoidosis puede ocurrir sin otro compromiso en otro sistema orgánico, (26) más comúnmente con enfermedad leptomeningea afectando las meninges basilares. (27) En ausencia de compromiso de otros órganos, el diagnóstico de neurosarcoidosis es todo un desafío. Este paciente tiene historia de nódulos mediastinales granulomatosos, sin embargo, tienen caseosis y esto no es típico de sarcoidosis, y además no tiene los signos radiológicos torácicos típicos de la sarcoidosis. Las biopsias broncoscópicas del pulmón pueden ser útiles, aún en pacientes con Rx de tórax normal. (28) La paquimeningitis ha sido reportada en síndrome de Churg-Strauss. (29) Los pacientes con síndrome de Churg- Strauss tienen ANCA positivos menos frecuentemente que la granulomatosis de Wegener. Este paciente tenía rinitis alérgica, una manifestación frecuente de síndrome de Churg-Strauss. En ausencia de eosinofilia periférica clínicamente significativa, sin embargo, este diagnóstico es improbable. (30) La inflamación meningea es rara pero está reportada como manifestación extraarticular de artritis reumatoidea. (31) Aunque nuestro paciente tenía positividad del factor reumatoideo, la ausencia de artritis descarta el diagnóstico.
La forma de inflamación granulomatosa que analizaré finalmente es la arteritis de células gigantes. La cefalea crónica es un hallazgo cardinal de esta enfermedad. La cefalea varía considerablemente de un paciente a otro en cuanto a su localización, calidad e intensidad. Para cualquier paciente individual, el principal hallazgo, es que este tipo de cefalea, difiere completamente de cualquier tipo de cefalea que el paciente haya tenido en su vida. El carácter de continua e inexorable es coherente con el diagnóstico de arteritis de células gigantes. Las mialgias reportadas y la debilidad son consistentes con el diagnóstico de polimialgia reumática, que ocurre en un tercio a la mitad de los pacientes con arteritis de células gigantes. El dolor mandibular durante la masticación (claudicación mandibular) está considerado como el síntoma más específico que sugiere arteritis de células gigantes, aunque esto ocurre en alrededor de un tercio de los pacientes con arteritis de células gigantes probada por biopsia. (32,33) Una biopsia de arteria temporal es imperativa en un paciente de 50 años de edad con cefalea crónica y claudicación mandibular. Si el diagnóstico es sospechado fuertemente, el tratamiento debe comenzar aún antes de la biopsia de arteria temporal, llevando a cabo biopsia de arteria temporal bilateral tan pronto como sea posible (dentro de pocos días). La biopsia unilateral conduce a falla en el diagnóstico en 20 a 40% de los casos. (33,34,35)
El síndrome de Sjogren fue considerado en este paciente, y una biopsia de labio fue llevada a cabo. La boca seca y la irritación del ojo sugieren xerostomía y queratoconjuntivitis seca respectivamente. El paciente tenía factor reumatoideo positivo como la mayoría de los pacientes con síndrome de Sjogren extraglandular. Sin embargo, los tests de anticuerpos anti Ro y anti La (marcadores fuertemente asociados con enfermedad extraglandular) fueron negativos. El síndrome de Sjogren no puede explicar la presencia de paquimeningitis, diabetes insípida, cefalea y claudicación mandibular.
En resumen, la granulomatosis de Wegener podría explicar la mayoría de los síntomas de este paciente, pero varios hallazgos (cefalea, síntomas de polimialgia reumática, y claudicación mandibular) hacen esencial descartar arteritis de células gigantes. La única forma de descartar estos trastornos es a través de la histopatología. Una biopsia meníngea tendría alta probabilidad de distinguir entre los trastornos considerados más arriba. Además, la biopsia de la arteria temporal contralateral está también justificada
Dr. Nancy Lee Harris (Patología): Dr. Friday, podría darnos su impresión de cuando vió a este paciente?
Dr. Robert P. Friday (Reumatología): en el momento que fui consultado, una evaluación intensiva se llevó a cabo. Estuvimos de acuerdo con neurología en llevar a cabo una biopsia meníngea para establecer el diagnóstico, con un fuerte diagnóstico presuntivo de granulomatosis de Wegener a pesar de los ANCA negativos. Sin embargo, también indicamos una biopsia de arteria temporal, ya que la claudicación mandibular tiene alta especificidad para este diagnóstico de arteritis de células gigantes. (35).
Diagnóstico Clínico:
Paquimeningitis debida a granulomatosis de Wegener o arteritis de células gigantes.Discusión patológica:


Dr. James R. Stone: La revisión de la muestra de la biopsia de labio reveló glándulas salivales menores con agregado linfoide y un infiltrado linfoide difuso leve. Estos hallazgos son sugestivos de síndrome de Sjogren en un contexto apropiado pero no son por si solos, diagnósticos. La muestra de la biopsia de arteria temporal mostró hiperplasia intimal leve de la arteria temporal derecha, sin inflamación. La hiperplasia de la íntima en arterias musculares de tamaño mediano, resistentes a la aterosclerosis, mas a menudo sugieren cambios secundarios a la edad, tabaquismo y trauma repetitivo. (36,37)
El procedimiento diagnóstico fueron biopsias de la arteria temporal izquierda y de la duramadre. La arteria temporal izquierda mostró inflamación granulomatosa que afectaba primariamente ramas de la arteria temporal superficial (Figura 2ª), extendiéndose a pequeñas arterias musculares adyacentes. Había solo necrosis focal y no había evidencias de granulomas tipo sarcoide (38) o vasculitis leucocitoclástica de pequeños vasos. La biopsia de la duramadre contenía un infiltrado inflamatorio rico en linfocitos comprometiendo las pequeñas arterias (Figura 2B). La tinción para hongos fue negativa.
Los hallazgos patológicos son característicos de vasculitis primaria. De las vasculitis primaria, las dos a considerar son la arteritis de células gigantes y la granulomatosis de Wegener. Aunque la granulomatosis de Wegener puede afectar ambas arterias temporales y la duramadre, la ausencia de necrosis sustancial, la inflamación granulomatosa extravascular y vasculitis leucocitoclástica hacen el diagnóstico de granulomatosis de Wegener improbable. Los hallazgos histológicos de las arterias temporales son característicos de arteritis de células gigantes (36,39,40), que puede también comprometer pequeñas arterias musculares, (39,40) como en este paciente. Aunque el compromiso intracreaneal por arteritis de células gigantes es inusual, un pequeño número de autopsias reportan compromiso de arterias intracraneales de tamaño mediano (41,42) o la arteritis de células gigantes de la dura(43,44,45,46)
Dr. Harris: Dr. Friday, podría decirnos que ocurrió con el paciente?


Dr. Friday: Los corticoides son la piedra angular del tratamiento de pacientes con arteritis de células gigantes, típicamente se comienza con 0,5 a 1 mg/kg de peso corporal por día con ajustes de acuerdo a la respuesta clínica y al nivel de marcadores inflamatorios séricos. Un reporte reciente sugiere que los pulsos de corticoides en el momento del diagnóstico puede reducir la dosis acumulativa de corticoides en 1 año en pacientes con arteritis de células gigantes,(47) pero esta observación requiere ulterior validación. Debido a la compleja presentación inicial y debido a que la infección todavía era considerada la terapia con corticosteroides fue retirada hasta que se confirmó el diagnóstico de arteritis temporal. Recién entonces se comenzó con prednisona 60 mg.
Terapias adicionales ayudan a reducir las complicaciones relacionadas con el tratamiento. Para la prevención de la osteoporosis inducida por corticosteroides se le administró calcio, vitamina D t bifosfonatos por vía oral de acuerdo a las recomendaciones del American Collage of Rheumatology. (48) Los pacientes que están recibiendo terapiaantiplaquetaria 8bajas dosis de aspirina o clopidogrel) o terapia anticoagulante (warfarina) por otros motivos en el momento del diagnóstico de arteritis de células gigantes tienen menos complicaciones isquémicas que los pacientes que no estaban recibiendo antiplaquetarios ni anticoagulantes.(49,50) El paciente estaba tomando 81 mg de aspirina por día la cual fue continuada. Se le administró un inhibidor de bomba de protones. Trimetoprima –sulfametoxazol fue prescripto como profilaxis contra neumonía por Pneumocystis jiroveci usado en pacientes sometidos a moderadas a altas dosis de corticosteroides. (51,52)
La cefalea del paciente mejoró inmediatamente después de una dosis de prednisona. Después de la segunda dosis desapareció la claudicación mandibular, y dentro de la primer semana desaparecieron las mialgias y la fatiga. La eritrosedimentación y la PCR cayeron rápidamente. Con los intentos de reducir la dosis de prednisona en los siguientes 3 meses, la cefalea y las mialgias recurrieron, con leve aumento de la eritrosedimentación y la PCR, pero respondieron bien cuando se subió la dosis. Después de aproximadamente 5 meses la prednisona fue disminuida sin recurrencia de los síntomas a una dosis diaria de 5 mg por día al año. La excelente respuesta a la monoterapia con corticosteroides es típica de la arteritis de células gigantes.
Dr. Chen: El seguimiento con RMN de cerebro y de la hipófisis después de 3 meses de corticosteroides (Figura 1E) revelaron marcado mejoramiento en el realce paquimemíngeo y en el engrosamiento, con algún engrosamiento residual. El realce nodular del tallo pituitario estaba casi resuelto.
Dr. Harris: Dr. Utz, podría vd comentarnos la evaluación endocrinológica?
Dr. Andrea L. Utz (Endocrinología): Yo vi a este paciente aproximadamente 8 semanas después del alta, para el manejo de la diabetes insípida. El test de deprivación de líquidos era compatible pero no diagnóstica de diabetes insípida ya que los tests se terminaron prematuramente antes de desarrollar elevación del sodio ni la osmolaridad. Una dosis intranasal de de 20 ug de acetato de desmopresina produjo un aumento de mas de un 50% de la osmolaridad urinaria, compatible con diabetes insípida central. Los síntomas del paciente se resolvieron después de la administración diaria de 10 ug de acetato de desmopresina inhalada, y el nivel de sodio permaneció normal. Por lo tanto opté por continuar el tratamiento con acetato de desmopresina sin repetir el test de deprivación líquida. Le indiqué al paciente que debía tomar desmopresina de acuerdo al volumen urinario y tomar tanto líquido como sea necesario para controlar su sed. Ya que los corticosteroides pueden conducir a la resolución de la diabetes insípida la dosis de desmopresina puede bajarse y así evitar el riesgo de hiponatremia.
También fueron testeadas otras hormonas pituitarias. La TSH y la T4 libre eran compatibles con hipotiroidismo primario tratado. El tuvo dos mediciones de testosterona plasmática que estaban moderadamente bajas que pueden haberse debido a disfunción del infundíbulo y de la hipófisis, el uso de altas dosis de corticosteroides, o a enfermedad crónica. Yo inicié reemplazo con testosterona por su efecto anabólico en hueso y músculo , particularmente en el contexto de uso de corticosteroides. El nivel de factor de crecimiento 1 insulina-like estaba en el medio de los valores normalessugiriendo que no había defecto severo de hormona de crecimiento. Su nivel de prolactina era normal. A los 18 meses cuando su dosis de corticosteroides habían bajado por debajo de la dosis de la terapia Standard, un test de estimulación con cosintropina fue llevado a cabopara asegurar que el paciente tuviese buena suficiencia adrenal. Él continuó aplicándose acetato de desmopresina y testosterona 2 años después del diagnóstico.
Dr. Harris: Dr. Brass, yo creo que usted tiene alguna información adicional sobre el seguimiento.
Dr. Brass: Catorce meses después del alta, el paciente describió un nuevo patrón de cefalea: intermitente, leve, matutina que duraba 1 a 2 horas, con despertares nocturnos, ronquidos, excesiva somnolencia diurna, sensación de sueño no reparador después de una noche de sueño, ganancia de 15 kg de peso y síntomas depresivos. La cefalea matutina es un síntoma común de la apnea obstructiva del sueño. (53,54,55,56,57) En base a la constelación de síntomas, y a un examen neurológico normal, yo obtuve una polisomnografía, que reveló trastornos en el índice de apnea (el número de episodios de apnea hipopnea obstructiva con esfuerzos respiratorios y despertares por hora) de 41, que estuvieron también asociados a desaturación de oxígeno por debajo de 82% durante la fase de movimientos oculares rápidos. Trastornos en el índice de apnea/hipopnea de más de 30 con excesiva somnolencia diurna es considerada diagnóstica de apnea obstructiva del sueño. (58)
Nuestro médico interno sospechó originariaente apnea obstructiva del sueño en este paciente como causa de la cefalea crónica diaria. Este hallazgo final ilustra la importancia de buscar otras condiciones asociadas con cefalea y reevaluar a los pacientes que se presentan con un patrón diferente de cefalea
Diagnóstico Anatómico:
Arteritis de células gigantes, afectando la arteria temporal superficial y arterias de la duraFuente1)Rowland LP. Merritt's neurology. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2001.
2)Silberstein SD, Lipton RB, Sliwinski M. Classification of daily and near-daily headaches: field trial of revised IHS c riteria. Neurology 1996;47:871-875. 
[Free Full Text]
3)Newman LC, Lipton RB. Emergency department evaluation of headache. Neurol Clin 1998;16:285-303. 
[Medline]
4)Evans RW, Mathew NT. Handbook of headache. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
5)Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders. 2nd ed. Cephalagia 2004;24:Suppl 1:1-60.
6)Silberstein SD. Practice parameter: evidence-based guidelines for migraine headache (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2000;55:754-762. [Erratum, Neurology 2000;56:142.] 
[Free Full Text]
7)Evans RW. Diagnostic testing for chronic daily headache. Curr Pain Headache Rep 2007;11:47-52. 
[Medline]
8)Practice parameter: the electroencephalogram in the evaluation of headache (summary statement): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 1995;45:1411-1413. 
[ISI][Medline]
9)Kleinschmidt-DeMasters BK. Dural metastases: a retrospective surgical and autopsy series. Arch Pathol Lab Med 2001;125:880-887.
[Medline]
10)Grossman RI, Yousem DM. Neuroradiology: the requisites. 2nd ed. Philadelphia: Mosby, 2003.
11)Laigle-Donadey F, Taillibert S, Mokhtari K, Hildebrand J, Delattre JY. Dural metastases. J Neurooncol 2005;75:57-61. 
[Medline]
12)Mokri B. Spontaneous cerebrospinal fluid leaks: from intracranial hypotension to cerebrospinal fluid hypovolemia -- evolution of a concept. Mayo Clin Proc 1999;74:1113-1123. 
[ISI][Medline]
13)Schievink WI. Spontaneous spinal cerebrospinal fluid leaks and intracranial hypotension. JAMA 2006;295:2286-2296. 
[Free Full Text]
14)Kupersmith MJ, Martin V, Heller G, Shah A, Mitnick HJ. Idiopathic hypertrophic pachymeningitis. Neurology 2004;62:686-694. 
[Free Full Text]
15)Masson C, Hénin D, Hauw JJ, et al. Cranial pachymeningitis of unknown origin: a study of seven cases. Neurology 1993;43:1329-1334.
[Free Full Text]
16)Schestatsky P, Chedid MF, Amaral OB, Unis G, Oliveira FM, Severo LC. Isolated central nervous system histoplasmosis in immunocompetent hosts: a series of 11 cases. Scand J Infect Dis 2006;38:43-48. 
[Medline]
17)Wheat LJ, Musial CE, Jenny-Avital E. Diagnosis and management of central nervous system histoplasmosis. Clin Infect Dis 2005;40:844-852. 
[CrossRef][ISI][Medline]
18)Al Dhanhani A, Macaulay R, Maloney B, Hanly JG. Meningeal involvement in Wegener's granulomatosis. J Rheumatol 2006;33:364-367.
[Medline]
19)Akahoshi M, Yoshimoto G, Nakashima H, et al. MPO-ANCA-positive Wegener's granulomatosis presenting with hypertrophic cranial pachymeningitis: case report and review of the literature. Mod Rheumatol 2004;14:179-183. 
[Medline]
20)Nagashima T, Maguchi S, Terayama Y, et al. P-ANCA-positive Wegener's granulomatosis presenting with hypertrophic pachymeningitis and multiple cranial neuropathies: case report and review of the literature. Neuropathology 2000;2023-30.
21)Stone JH. Limited versus severe Wegener's granulomatosis: baseline data on patients in the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum 2003;48:2299-2309. 
[CrossRef][ISI][Medline]
22)Hoffman GS, Kerr GS, Leavitt RY, et al. Wegener granulomatosis: an analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992;116:488-498. 
[ISI][Medline]
23)Fienberg R. The protracted superficial phenomenon in pathergic (Wegener's) granulomatosis. Hum Pathol 1981;12:458-467. 
[CrossRef][ISI][Medline]
24)Seo P, Stone JH. The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitides. Am J Med 2004;117:39-50. 
[CrossRef][ISI][Medline]
25)Zajicek JP, Scolding NJ, Foster O, et al. Central nervous system sarcoidosis: diagnosis and management. QJM 1999;92:103-117. 
[Free Full Text]
26)Sherman JL, Stern BJ. Sarcoidosis of the CNS: comparison of unenhanced and enhanced MR images. AJR Am J Roentengenol 1990;155:1293-301.
27)Judson MA. Extrapulmonary sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med 2007;28:83-101. 
[CrossRef][Medline]
28)Lio M, Fukuda S, Maguchi F, Kawanami M, Inuyama Y. Churg-Strauss syndrome with pachymeningitis refractory to steroid therapy alone: a case report. Auris Nasus Larynx 2001;28:Suppl:S121-S125.
29)Seo P, Stone JH. Large-vessel vasculitis. Arthritis Rheum 2004;51:128-139. 
[CrossRef][ISI][Medline]
30)Karam NE, Roger L, Hankins LL, Reveille JD. Rheumatoid nodulosis of the meninges. J Rheumatol 1994;21:1960-1963. 
[ISI][Medline]
31)Hall S, Persellin S, Lie JT, O'Brien PC, Kurland LT, Hunder GG. The therapeutic impact of temporal artery biopsy. Lancet 1983;2:1217-1220.
32)Smetana GW, Shmerling RH. Does this patient have temporal arteritis? JAMA 2002;287:92-101. 
[Free Full Text]
33)Boyev LR, Miller NR, Green WR. Efficacy of unilateral versus bilateral temporal artery biopsies for the diagnosis of giant cell arteritis. Am J Ophthalmol 1999;128:211-215. 
[CrossRef][ISI][Medline]
34)Pless M, Rizzo JF III, Lamkin JC, Lessell S. Concordance of bilateral temporal artery biopsy in giant cell arteritis. J Neuroophthalmol 2000;20:216-218. 
[Medline]
35)Hayreh SS, Podhajsky PA, Raman R, Zimmerman B. Giant cell arteritis: validity and reliability of various diagnostic criteria. Am J Ophthalmol 1997;123:285-296. 
[ISI][Medline]
36)Allsop CJ, Gallagher PJ. Temporal artery biopsy in giant-cell arteritis: a reappraisal. Am J Surg Pathol 1981;5:317-323. 
[ISI][Medline]
37)Cizek SM, Bedri S, Talusan P, Silva N, Lee H, Stone JR. Risk factors for atherosclerosis and the development of preatherosclerotic intimal hyperplasia. Cardiovasc Pathol 2007;16:344-350. 
[Medline]
38)Butany J, Bahl NE, Morales K, et al. The intricacies of cardiac sarcoidosis: a case report involving the coronary arteries and a review of the literature. Cardiovasc Pathol 2006;15:222-227. 
[Medline]
39)Weidner N. Giant-cell vasculitides. Semin Diagn Pathol 2001;18:24-33. 
[Medline]
40)Lie JT. Occidental (temporal) and oriental (Takayasu) giant cell arteritis. Cardiovasc Pathol 1994;3:227-240. 
[CrossRef]
41)Salvarani C, Giannini C, Miller DV, Hunder G. Giant cell arteritis: involvement of intracranial arteries. Arthritis Rheum 2006;55:985-989.
[Medline]
Case Records of the Massachusetts General Hospital (Case 21-2003). N Engl J Med 2003;349:170-180. 
[Free Full Text]
42)Hamilton SR, Smith CH, Lessell S. Idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis. J Clin Neuroophthalmol 1993;13:127-134.
[Medline]
43)Joelson E, Ruthrauff B, Ali F, Lindeman N, Sharp FR. Multifocal dural enhancement associated with temporal arteritis. Arch Neurol 2000;57:119-122. 
[Free Full Text]
44)Marano E, D'Armiento FP, Scarano V, Tortora F, Mignogna C, Briganti F. Focal hypertrophic cranial pachymeningitis associated with temporal arteritis. J Neurol 2003;250:98-100. 
[Medline]
45)Kuhn J, Harzheim A, Brockmann M, Mahkorn D, Bewermeyer H. Focal hypertrophic pachymeningitis in association with temporal arteritis. Headache 2004;44:1045-1048. 
[Medline]
46)Mazlumzadeh M, Hunder GG, Easley KA, et al. Treatment of giant cell arteritis using induction therapy with high-dose glucocorticoids: a double-blind, placebo-controlled, randomized prospective clinical trial. Arthritis Rheum 2006;54:3310-3318. 
[CrossRef][Medline]
48)American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis: 2001 update. Arthritis Rheum 2001;44:1496-1503. 
[CrossRef][ISI][Medline]
49)Nesher G, Berkun Y, Mates M, Baras M, Rubinow A, Sonnenblick M. Low-dose aspirin and prevention of cranial ischemic complications in giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2004;50:1332-1337. 
[CrossRef][ISI][Medline]
50)Lee MS, Smith SD, Galor A, Hoffman GS. Antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with giant cell arteritis. Arthritis Rheum 2006;54:3306-3309. 
[CrossRef][ISI][Medline]
51)Ward MM, Donald F. Pneumocystis carinii pneumonia in patients with connective tissue diseases: the role of hospital experience in diagnosis and mortality. Arthritis Rheum 1999;42:780-789. 
[CrossRef][ISI][Medline]
52)Sowden E, Carmichael AJ. Autoimmune inflammatory disorders, systemic corticosteroids and pneumocystis pneumonia: a strategy for prevention. BMC Infect Dis 2004;4:42-42. 
[Medline]
53)Loh NK, Dinner DS, Foldvary N, Skobieranda F, Ye WW. Do patients with obstructive sleep apnea wake up with headaches? Arch Intern Med 1999;159:1765-1768. 
[Free Full Text]
54)Aldrich MS, Chauncey JB. Are morning headaches part of obstructive sleep apnea syndrome? Arch Intern Med 1990;35:1265-1267. 

55)Guilleminault C, Eldridge FL, Tilkian A, Simmons FB, Dement WC. Sleep apnea syndrome due to upper airway obstruction: a review of 25 cases. Arch Intern Med 1977;137:296-300. 
[CrossRef][ISI][Medline]
56)Poceta JS, Dalessio DJ. Identification and treatment of sleep apnea in patients with chronic headache. Headache 1995;35:586-589.
[CrossRef][ISI][Medline]
57)Alberti A, Mazzotta G, Gallinella E, Sarchielli P. Headache characteristics in obstructive sleep apnea and insomnia. Acta Neurol Scand 2005;111:309-316. 
[Medline]
58)Kushida CA, Chediak A, Berry RB, et al. Clinical guidelines for the manual titration of positive airway pressure in patients with obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 2008;4:157-171. 
[Medline]