Autor/a: Elissa Yozawitz N Engl J Med 2023;388:1692-700.
| Introducción |
Las convulsiones neonatales se definen como convulsiones que ocurren dentro de las 4 semanas después del nacimiento en bebés a término o dentro de las 44 semanas de la edad posmenstrual en bebés prematuros. La incidencia estimada de estas convulsiones es de 2,29 casos por 1.000 nacidos vivos. Se han reportado tasas más altas entre los recién nacidos prematuros que entre los recién nacidos a término (14,28 casos por 1.000 frente a 1,10 por 1.000).1
La Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) ha desarrollado un marco diagnóstico para clasificar las convulsiones neonatales,2 lo que facilita el uso de terminología común y ayuda a los médicos a tomar decisiones de tratamiento. La mayoría de las convulsiones neonatales son transitorias y resultan de alteraciones metabólicas agudas, procesos infecciosos o lesiones cerebrales focales agudas. Estas convulsiones se consideran provocadas.
- En los recién nacidos a término, la causa más común de convulsiones provocadas es la encefalopatía isquémica hipóxica, seguida en frecuencia por accidente cerebrovascular e infección.
- En los recién nacidos prematuros, la causa más común es la hemorragia intraventricular. Identificar el evento provocador es esencial para determinar el manejo.
Las convulsiones provocadas no se consideran epilepsia, que se define como dos o más convulsiones no provocadas y las convulsiones provocadas generalmente no requieren tratamiento a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos.3 Los síndromes de epilepsia neonatal, que son poco comunes, frecuentemente tienen causas genéticas y, a diferencia de las convulsiones provocadas, algunos de estos síndromes requieren tratamiento a largo plazo.4
| Presentación clínica |
Las convulsiones neonatales comienzan de forma focalizada, pero pueden extenderse a todo el cuerpo.2
Las convulsiones que comienzan de manera generalizada son raras. Las convulsiones clínicas en los recién nacidos pueden ser difíciles de reconocer porque los movimientos convulsivos en los bebés suelen ser complejos, irregulares o sutiles. Debido a que algunas convulsiones tienen sólo un efecto electroencefalográfico (EEG),5 la ILAE ha enfatizado la importancia del EEG como esencial para la identificación de convulsiones neonatales.
Para abordar la disponibilidad limitada de EEG en algunos entornos, Brighton Collaboration, una red global de investigación en seguridad en vacunas sin fines de lucro, ha propuesto un esquema con cinco niveles de certeza diagnóstica que puede guiar las decisiones de tratamiento si el EEG no está disponible.
Un evento clínico que ocurre simultáneamente con un patrón de convulsiones en el trazado del EEG continuo proporciona el más alto nivel de certeza de que el evento es realmente una convulsión y requiere tratamiento (nivel 1). Cuando un evento sospechoso tiene una característica clónica focal (sacudidas focales rítmicas) o una característica tónica (extensión prolongada de las extremidades), con o sin corroboración EEG, el tratamiento también se considera justificado (nivel 2). Si ha habido un evento que podría ser una convulsión, pero no es focal, clónica, o tónica y el EEG no está disponible, se puede considerar el tratamiento, pero no hay orientación clara (nivel 3).6
Los niveles 4 (sospecha de convulsión) y 5 (sin convulsión) se explican por sí solos y no requieren tratamiento. El mismo enfoque se puede aplicar a convulsiones únicas o múltiples.
Una revisión sistemática ha sugerido que los tipos de convulsiones clínicas generalmente se asocian con causas subyacentes específicas.7 Por ejemplo, las convulsiones focales clónicas suelen significar un infarto cerebral y la necesidad de imágenes craneales para confirmar el diagnóstico. Se observan convulsiones tónicas principalmente con la encefalopatía hipóxico isquémica, pero también con trastornos metabólicos, canalopatías, trastornos vasculares o malformaciones corticales. Cuando la presentación incluye convulsiones mioclónicas (contracciones repentinas, breves e irregulares de las extremidades), suelen ser responsables los trastornos metabólicos como hipoglucemia o hiponatremia, trastornos de aminoácidos u otros errores congénitos del metabolismo.
- Las convulsiones secuenciales se definen por la aparición de más de un tipo de convulsión durante un episodio y a menudo son genéticamente determinadas.
- Los espasmos epilépticos (flexión repentina, extensión o flexión mixta con extensión de los músculos proximales y troncales) también sugieren causas genéticas.
- Las convulsiones autónomas se caracterizan por alteraciones en los patrones cardiovascular, vasomotor o respiratorio y típicamente se observan en recién nacidos con encefalopatía hipóxico isquémica o hemorragia intracraneal.
Algunas de estas asociaciones etiológicas se basan en opiniones actuales, y se necesitan estudios prospectivos con grandes cohortes de recién nacidos para confirmarlas.
Varios fenómenos motores no epilépticos comunes pueden ser difíciles de diferenciar de las convulsiones en los recién nacidos. Temblores, nerviosismo y algunos movimientos mioclónicos pueden confundirse con convulsiones. Pueden ocurrir sin causa obvia o como síntomas de abstinencia de drogas, anomalías de electrolitos, hipoglucemia o infección. Ellos no tienen correlatos EEG y no son convulsiones.
Si el EEG no está disponible, se pueden utilizar los niveles antes mencionados de certeza diagnóstica para evaluar la probabilidad de que un movimiento paroxístico sea una convulsión.
Una afección neonatal autolimitada común, el mioclono neonatal benigno del sueño, se caracteriza por eventos mioclónicos que ocurren durante el sueño, con un EEG normal.
La hiperekplexia neonatal es un trastorno poco común de rigidez muscular, reacción de sobresalto exagerada y mioclono nocturno, con un EEG normal, y tampoco es un síndrome de epilepsia. Los ataques se pueden detener por la maniobra de Vigevano, que consiste en flexión forzada de la cabeza y las piernas hacia el tronco.
| Evaluación de las convulsiones neonatales |
Los pasos iniciales en el manejo de las convulsiones neonatales son para estabilizar las funciones cardiovascular y respiratoria y luego identificar la causa de las convulsiones.
Anomalías médicas tratables, como la hipoglucemia y los trastornos electrolíticos (p. ej., hiponatremia), se pueden detectar y corregir rápidamente, lo que generalmente conduce al cese de las convulsiones sin necesidad de medicación anticonvulsivante.
La monitorización EEG debe iniciarse tan pronto como sea posible para establecer la presencia de convulsiones porque algunos tipos de convulsiones tienden a alcanzar su punto máximo en incidencia y gravedad dentro de las primeras 24 horas, particularmente aquellas debidas a encefalopatía hipóxico isquémica.
Los antecedentes perinatales, de nacimiento y familiares pueden proporcionar pistas sobre la causa subyacente de las convulsiones. Por ejemplo, algunas convulsiones, como las debidas a hiperglicemia no cetósica, comienzan prenatalmente, y las mujeres pueden describir episodios de dolor frecuente, sacudidas continuas y rítmicas del feto. Ciertos hallazgos del examen también sugieren las causas de las convulsiones: la microcefalia puede indicar disgenesia cerebral, anomalías genéticas o infección congénita; la macrocefalia puede deberse a anomalías estructurales o genéticas; las características dismórficas sugieren disgenesia cerebral, a menudo debido a una anomalía genética; los estigmas neurocutáneos son indicativos de trastornos específicos como esclerosis tuberosa o neurofibromatosis; una erupción sugiere infección o incontinentia pigmenti; y la cardiopatía congénita se asocia con el accidente cerebrovascular perinatal.
Una evaluación exhaustiva podría incluir la detección de infección neonatal; pruebas toxicológicas; pruebas metabólicas para acidemias orgánicas, defectos del ciclo de la urea y defectos de la oxidación de ácidos grasos (que pueden incluir niveles de aminoácidos, amoníaco, lactato, piruvato, ácidos grasos de cadena muy larga, orina, ácidos orgánicos, biotinidasa, ácido pipecólico y piridoxal-5-fosfato); y examen de la placenta para cambios patológicos.
Si se sospecha una causa infecciosa, se obtienen hemocultivos y cultivos de líquido cefalorraquídeo generalmente y se inicia rápidamente el tratamiento antibiótico. Si la condición del recién nacido no es lo suficientemente estable para una punción lumbar, a menudo es apropiado el tratamiento empírico para la meningoencefalitis.
Si las convulsiones continúan a pesar de la administración de medicación anticonvulsivante convencional, se puede intentar la provocación con piridoxina, ya que la rara afección conocida como encefalopatía epiléptica y del desarrollo dependiente de piridoxina responde a la piridoxina, como se analiza a continuación. Este diagnóstico se descubre mediante la administración intravenosa de 100mg de piridoxina, seguida por 30mg de piridoxina por kilogramo de peso por día administrado por vía intravenosa o por vía oral en dos dosis divididas durante 3 a 5 días, con monitorización EEG de la respuesta. Se recomienda una estrecha monitorización cardiopulmonar durante la infusión, ya que existe riesgo de apnea con la piridoxina intravenosa. Si se observa una respuesta clara, la administración de piridoxina se continúa durante toda la vida del paciente.
Se debe usar el EEG convencional de 20 canales o, si ese EEG no está disponible, se puede utilizar el EEG de amplitud integrada para diagnosticar convulsiones neonatales. El EEG de amplitud integrada es de uno o dos canales registrado por tres a cinco electrodos conectados al cuero cabelludo. Está disponible como una prueba al lado de la cama, es fácil de aplicar con una aguja pequeña o electrodos adhesivos, y puede ser interpretado por neonatólogos. Sin embargo, el EEG de amplitud integrada es menos sensible y menos específico que el EEG convencional para la detección de convulsiones porque el número limitado de electrodos dificulta la detección de convulsiones infrecuentes, breves y de baja amplitud.8 El EEG de amplitud integrada detectó hasta el 38% de 851 convulsiones en un estudio.17
La monitorización EEG continua y por vídeo, que normalmente se realiza durante al menos 1 hora, es una forma más precisa de detectar convulsiones que un solo registro de EEG.8 Se sugiere monitorización continua del EEG hasta que el recién nacido haya estado libre de convulsiones durante 12 a 24 horas.8
Cuando no se dispone de EEG, se puede iniciar el tratamiento anticonvulsivo determinando, en función de los niveles de certeza diagnóstica descritos arriba, la probabilidad de que los eventos clínicos sean convulsiones.6 Los recién nacidos pueden ser transferidos a una unidad de cuidados intensivos neonatales o a un centro con capacidad de realizar EEG, si esa prueba no está disponible.
La neuroimagen se considera esencial en la detección de posibles anomalías estructurales en recién nacidos con convulsiones.
La ecografía de la cabeza es una prueba de primera línea debido a su facilidad de uso y accesibilidad al lado de la cama para pacientes con enfermedades agudas que no pueden ser transportados a otro lugar. La evaluación ecográfica tiene una alta sensibilidad (100%) y especificidad (93,3%) para detectar hemorragias intraventriculares con agrandamiento ventricular, pero la sensibilidad es menor en el caso de ventrículos de tamaño normal o pequeñas hemorragias cerebelosas o extraaxiales.9
Se pueden realizar imágenes adicionales con tomografía computarizada axial o, preferiblemente, imágenes por resonancia magnética (RMI) de la cabeza cuando sea factible.10,11 Si se sospecha un accidente cerebrovascular en base de las características clínicas, la angiografía por resonancia magnética y la venografía pueden estar indicadas como parte de la evaluación.12
Se consideran pruebas genéticas si no hay explicación estructural clara para las convulsiones, como accidente cerebrovascular, hemorragia o infección, o si son convulsiones secuenciales, espasmos epilépticos o convulsiones tónicas. Aunque son raras, se ha descubierto que algunos síndromes que antes se pensaba que se adquirían como resultado de lesiones perinatales se deben a variantes genéticas patógenas heredadas o de novo. Por lo tanto, los médicos ahora están testeando más sus pacientes con convulsiones neonatales no diagnosticadas para trastornos genéticos y cada vez se están identificando más estas causas.
Las pruebas genéticas disponibles incluyen paneles de genes de epilepsia, microarrays cromosómicos, pruebas genéticas dirigidas y secuenciación del exoma completo. El conocimiento del papel que juega la genética en la epilepsia está evolucionando rápidamente, con un número cada vez mayor de variantes patogénicas identificadas como contribuyentes a los síndromes de epilepsia fenotípica. Además, las variantes patogénicas con síndromes de epilepsia sorprendentemente diferentes ocurren dentro del mismo genotipo.
| Tratamiento de las convulsiones sintomáticas agudas |
Es un principio generalmente aceptado que todas las convulsiones neonatales con correlación tanto clínica como EEG y aquellas con evidencia solo en el EEG deben ser tratadas.
Sin embargo, existen datos limitados de ensayos controlados aleatorios para informar las decisiones de tratamiento, y los medicamentos con frecuencia son usados fuera de etiqueta. La ILAE proporcionó recientemente guías para el tratamiento de las convulsiones neonatales en base a una revisión sistemática, un metaanálisis y un consenso de expertos.3
Los medicamentos utilizados en el entorno de cuidados intensivos suelen ser limitados a formulaciones intravenosas. La ILAE recomienda fenobarbital como medicamento anticonvulsivo de primera línea, independientemente de la causa (p. ej., encefalopatía hipóxico isquémica, accidente cerebrovascular, hemorragia o causas genéticas). El estudio Levetiracetam versus Fenobarbital para las Convulsiones Neonatales (NEOLEV2), un ensayo pequeño, de fase 2b, aleatorizado y controlado, demostró que el fenobarbital era más efectivo que el levetiracetam a las 24 horas para el tratamiento de las convulsiones neonatales.13
Los posibles efectos adversos de los medicamentos anticonvulsivos en el cerebro en desarrollo son motivo de preocupación. Sin embargo, se considera que el riesgo es generalmente superado por las consecuencias de las convulsiones incontroladas. Sin embargo, es importante discutir la posible causa de las convulsiones y las opciones de tratamiento con la familia, así como la duración potencial del tratamiento en función de la respuesta del neonato.
El objetivo del tratamiento es el cese de las convulsiones. Si el neonato no tiene respuesta a la primera medicación anticonvulsiva, se puede utilizar fenitoína, levetiracetam, midazolam o lidocaína como intervención de segunda línea. Sin embargo, existe evidencia limitada sobre cuál es el mejor medicamento a utilizar después de que el fenobarbital no haya logrado controlar el trastorno, y no existen pautas oficiales para seleccionar dicho medicamento o determinar la dosis.
La práctica ha diferido entre las instituciones.14 Para recién nacidos con un trastorno cardíaco, se sugiere el levetiracetam como posible tratamiento de segunda línea sobre la fenitoína porque está asociado con menos arritmias cardíacas y menos toxicidad cardíaca potencial. Si las terapias anticonvulsivas convencionales fallan, se pueden considerar ensayos con piridoxina, fosfato de piridoxal y ácido folínico para corregir epilepsias poco frecuentes que responden a las vitaminas.
La hipotermia terapéutica durante 72 horas se utiliza de forma rutinaria en lactantes a término y casi a término con encefalopatía hipóxica isquémica de moderada a grave en un esfuerzo por mejorar la lesión cerebral y mejorar los resultados del desarrollo posterior.20 La ILAE encontró que había pruebas débiles, pero acuerdo entre expertos, que la hipotermia terapéutica puede reducir la carga de convulsiones en recién nacidos con encefalopatía hipóxico isquémica.3
La recomendación basada en el consenso es suspender el medicamento anticonvulsivo sólo después de que todas las convulsiones provocadas (las convulsiones para las cuales hay evidencia clínica y EEG y aquellas para las cuales solo hay evidencia de EEG) han cesado, independientemente de los hallazgos de la RMI o el EEG.21 Sin embargo, esta recomendación no se aplica a los síndromes de epilepsia de aparición neonatal, que se describen a continuación, porque es probable que al menos un tipo remita espontáneamente y el otro tipo principal suele ser resistente a los medicamentos.
La recomendación proviene de un estudio observacional prospectivo de nueve centros de recién nacidos con convulsiones sintomáticas agudas. El estudio consideró la causa de las convulsiones, edad gestacional, estado con respecto a hipotermia terapéutica, evidencia de gravedad por EEG, número de días en los que se confirmó por EEG que se produjeron convulsiones y los hallazgos del examen neurológico al alta.
Se encontró además que suspender la medicación en pacientes con convulsiones provocadas que habían cesado antes del alta no se asoció con un mayor riesgo de epilepsia posneonatal y no alteró el riesgo de discapacidad funcional a los 2 años de edad.21 La recurrencia de las convulsiones no se asoció con abstinencia de la medicación.
| Síndromes de epilepsia neonatal |
La ILAE proporcionó recientemente una declaración de posición sobre la clasificación y definición general de síndromes de epilepsia neonatal. Hasta cierto punto, estas definiciones incorporan síndromes previamente reconocidos y están destinadas a facilitar recomendaciones de pronóstico y tratamiento.
Se pueden dividir en dos grandes categorías: epilepsias autolimitadas, que a su vez tienen dos subcategorías y encefalopatías del desarrollo y epilépticas.22
Las encefalopatías del desarrollo y epilépticas se definen como convulsiones intratables asociadas con deterioro o regresión del desarrollo, a menudo debido a una enfermedad subyacente (que probablemente sea genética, estructural, o metabólica).23
Los síndromes de epilepsia neonatal autolimitados se deben a variantes patogénicas, ya sean familiares o de novo, más comúnmente en KCNQ2 y, menos comúnmente, en KCNQ3, 4 como se describe a continuación, o SCN2A. 24 El típico síndrome de epilepsia autolimitado comienza entre 2 y 7 días después del nacimiento y remite después de 6 meses. Las pistas para este diagnóstico son antecedentes familiares de convulsiones y convulsiones focales y tónicas al inicio de un episodio, pero el síndrome a veces puede incluir manifestaciones clónicas focales, tónicas o secuenciales.2 Los bloqueadores de los canales de sodio se utilizan cuando las convulsiones se deben a una pérdida de función de KCNQ2 y variantes de KCNQ3.3,18
La encefalopatía del desarrollo y epiléptica infantil temprana es una entidad recientemente caracterizada que se manifiesta como convulsiones resistentes a los medicamentos de varios tipos en los primeros 3 meses de vida, asociado con deterioro severo del desarrollo, hallazgos anormales en el examen neurológico y un EEG con supresión o descargas epileptiformes multifocales con enlentecimiento difuso.4 Las neuroimágenes, las pruebas genéticas y los estudios metabólicos muestran una causa subyacente en hasta el 80% de los lactantes.25,26 Estos casos son raros y no tienen un fenotipo clínico claro, como se describe a continuación. Es probable que las cifras y los síndromes de causas individuales específicas en este grupo aumenten a medida que se encuentran más variantes patogénicas.
Actualmente, ninguno de los medicamentos anticonvulsivos convencionales, incluidos los glucocorticoides y la piridoxina, detienen las convulsiones. Sin embargo, el tratamiento puede estar dirigido a un trastorno metabólico subyacente, si está presente (p. ej., aminoacidopatías o acidemias orgánicas). La extirpación quirúrgica de una lesión focal (incluidas displasias corticales, hemimegaloencefalia y tubérculos corticales), si están presentes, pueden ser considerada después del fracaso de dos o más ensayos de medicamentos.27,28 Estos recién nacidos pueden tener trastornos del movimiento coexistentes, deficiencias visuales corticales, dificultades de alimentación o problemas ortopédicos debido a contracturas y tono muscular anormal.
Se describieron tres encefalopatías epilépticas y del desarrollo adicionales, con variantes patogénicas específicas y relativamente uniformes y fenotipos clínicos distintos. La encefalopatía epiléptica y del desarrollo asociada a KCNQ2 comienza en los primeros días de vida y la semiología se caracteriza por convulsiones tónicas focales. Sin embargo, las crisis clónicas y mioclónicas focales también pueden ocurrir.29 La encefalopatía está presente cuando comienzan las convulsiones.
La encefalopatía epiléptica y del desarrollo dependiente de piridoxina y la encefalopatía epiléptica y del desarrollo asociada a deficiencia de fosfato de piridoxal, mencionada anteriormente, son síndromes genéticos notables porque su tratamiento difiere del de otras epilepsias neonatales. Los pacientes con estos trastornos se presentan dentro de las primeras horas a días de vida con encefalopatía y convulsiones intratables.
Las convulsiones son frecuentes, a menudo evolucionan hacia un estado epiléptico con movimientos mioclónicos focales y multifocales de la cara, brazos, piernas y tronco; los espasmos epilépticos también pueden ocurrir. Otro trastorno, la encefalopatía epiléptica y del desarrollo asociada a CDKL5, generalmente se desarrolla dentro de las primeras semanas de vida y las convulsiones son resistentes a los medicamentos. Los recién nacidos con este trastorno suelen presentar hipotonía y convulsiones secuenciales con espasmos epilépticos hipercinéticos, tónicos.
| Pronóstico y complicaciones |
El pronóstico de las convulsiones neonatales varía según la causa, la edad de inicio, la duración de las convulsiones y la capacidad de respuesta a la medicación.
El rápido reconocimiento y tratamiento se consideran las mejores maneras de prevenir los efectos adversos de las convulsiones y mejorar los resultados a largo plazo.30 Aunque los síndromes de epilepsia autolimitados, descritos anteriormente, se caracterizan por convulsiones frecuentes, remiten espontáneamente y suelen tener un buen pronóstico. En el otro extremo están las encefalopatías epilépticas y del desarrollo, que se deben a una lesión cerebral difusa y grave, a menudo con una causa genética, y tienen un pobre pronóstico general.
Las convulsiones no tratadas pueden causar esclerosis del hipocampo y empeorar el resultado clínico, independientemente de la causa.31,32 A pesar de este principio generalmente aceptado, la medida en que las convulsiones pueden potenciar la lesión cerebral no está claro.33
Los análisis de los datos de varias series de casos han demostrado que el estado epiléptico o convulsiones que duran más de 12 a 13 minutos por hora están asociados con un mal resultado, que es independiente de la causa.34-37 Sin embargo, no hay evidencia definitiva de que las convulsiones aisladas de breve duración tengan un resultado negativo.
Estudios en animales sugieren que el cerebro inmaduro puede ser menos susceptible a sufrir lesiones por convulsiones que el cerebro más maduro. En dos modelos de animales comunes de estado epiléptico, la lesión del hipocampo no fue fácilmente inducida en ratas que tenían menos de 21 días.33
Ciertos patrones en el EEG pueden ayudar a determinar el pronóstico de los recién nacidos con convulsiones EEG clínicamente confirmadas y de aquellos con evidencia sólo EEG de actividad convulsiva.38,39
La supresión y la actividad ictal se asocian con un mal pronóstico, mientras que la actividad de fondo normal sugiere un mejor pronóstico.40 En un estudio con recién nacidos con encefalopatía hipóxico isquémica, EEG de actividad de fondo normal o levemente anormal se encontró que predice un resultado normal del desarrollo.41 Controlar las convulsiones antes del final del segundo día después del parto también está asociado con un resultado favorable.42,43
| Comentario |
Este estudio destaca que la ILAE propuso nuevas guías para definir y clasificar las convulsiones neonatales. Estas nuevas definiciones y clasificaciones de síndromes, junto con el acceso a las pruebas genéticas, modifica la forma en que los médicos ven y manejan las convulsiones neonatales.
La edad neonatal, la edad de inicio de las convulsiones y la semiología clínica proporcionan datos para determinar la causa de las convulsiones, que a su vez conducen a tratamientos personalizados. Por otro lado, la práctica actual destaca la importancia de la monitorización EEG en todos los casos en que se cuente con el recurso.
Resumen y comentario objetivo: Dra. Alejandra Coarasa
